Биотрансформация лекарственных веществ в организме. Пути выведения лекарственных веществ из организма.

Биотрансформация – это процесс химического превращения многих ЛС во время их нахождения в организме больного.

Основными метаболическими реакциями являются окисление, восстановление, гидролиз и конъюгация (присоединение к ЛС отдельных группировок). Происходящие в организме реакции катализируются ферментами, принимающими участие в обмене веществ.

1. Окисление – один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Окисляющиеся ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминооксидаза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина и т. п. Большинство же ЛП окисляются неспецифической ферментной системой гепатоцитов, для чего требуется энергия, получаемая при окислении глюкозы, и дополнительный кислород.

2. Восстановление – сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз – очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие ЛП. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присоединением воды. Ферменты, катализирующие этот гидролиз, – эстеразы – имеют большую или меньшую субстратную специфичность. Активность амилаз (пептидаз) гораздо ниже.

4. Конъюгация – связывание ЛС с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере.

Процессы обезвреживания сильно страдают при заболеваниях печени (о. и хр. гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия ЛП у них начинает определяться одним фактором – скоростью выведения неизмененного вещества из организма. При обычных схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) ЛП с развитием избыточных фармакологических и токсикологических реакций.

Так как специфичность обезвреживающих систем не велика, многие ЛП могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.

Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на длительное присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации – индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного ЛП может возрасти в 2 – 4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются ЛП с высокой липофильностью (фенобарбитал).

Все перечисленные закономерности биотрансформации ЛВ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения как одним препаратом, так и особенно при комбинированной терапии.