Участие кожи в иммунных процессах. Кожа на путях миграции лимфоцитов

Решая вопрос о месте того или иного органа в составе иммунной системы, необходимо рассмотреть, каким образом в него мигрируют клетки иммунной системы, прежде всего лимфоидные, и каковы пути их последующей рециркуляции. В предыдущих главах было показано, что лимфоциты и вспомогательные клетки созревают в костном мозгу, а затем поступают в кровоток, откуда мигрируют в лимфоидные органы благодаря наличию на своей поверхности «Рц хоминга» — молекул, распознающих комплементарные им структуры на поверхности эндотелиальных и, возможно, стромальных клеток соответствующих органов. В последующем лимфоциты, особенно T–класса, рециркулируют, то есть многократно покидают лимфоидные органы с лимфой и кровью и возвращаются не обязательно в тот же орган. В результате клетки из различных лимфатических узлов и селезёнки перемешиваются и образуют единый рециркулирующий пул. Благодаря особенностям Рц хоминга клетки лимфоидной ткани слизистых оболочек образуют дополнительные и относительно автономные рециркулирующие пулы.

В настоящее время нет оснований говорить о существовании автономного кожного пути рециркуляции лимфоцитов. Однако определённая специфика миграции иммунологически значимых клеток в кожу всё-таки имеется. По-видимому, особыми распознающими структурами, тропными к коже, обладают Thy–1-дендритные клетки мышей — ранние мигранты из эмбрионального тимуса. Эти клетки, по-видимому, не рециркулируют. В таблице 22 обобщены данные литературы об адгезивных молекулах лимфоцитов и эндотелиальных клеток, участвующих в хоминге лимфоцитов в кожу.

Известно, что в норме рециркулирующие лимфоциты мигрируют в лимфатические узлы и пейеровы бляшки благодаря особому состоянию эндотелия их посткапиллярных венул — это высокий (кубовидный) эндотелий, экспрессирующий большое число молекул ICAM–1, Е–селектина и других адрессинов, взаимодействующих с «Рц хоминга» и иными молекулами семейства интегринов на поверхности лимфоцитов [450]. Вне указанных органов высокий эндотелий формируется лишь в условиях воспаления под влиянием цитокинов — ИЛ–1, TNFa, интерферона. В нормальной коже также отсутствует высокий эндотелий, и эндотелиальные клетки сосудов практически не экспрессирую молекул ICAM–1, хотя и содержат Е–селектин.

При развитии воспалительной реакции, например ГЗТ, а также при внутрикожном введении ИЛ–1 усиливается экспрессия ICAM–1 и VCAM–1. Аналогичный эффект вызывает обработка клеток ИЛ–2, ИФН, TNFa [288]. При этом параллельно усиливается миграция лимфоцитов в кожу. Стимулирующий эффект цитокинов в отношении усиления адгезии лимфоцитов к эндотелию и миграции в кожу крыс располагается в порядке убывания таким образом: ИФНg > ИФНa/b > TNFa > TNFb. ИЛ–1 усиливает адгезию лимфоцитов но не влияет на их миграцию в кожу in vitro [357]. Параллельно стимуляции экспрессии Аг ICAM–1 на клетках эндотелия усиливается миграция в соответствующие участки кожи лимфоцитов фенотипа LFA–1, CD5, которые концентрируются вокруг сосудов с повышенной экспрессией ICAM–1. Помимо молекулы LFA–1 для проникновения лимфоцитов в очаг воспаления важно присутствие на лимфоцитах Аг CD44. Одновременно в условиях действия воспалительных цитокинов усиливается экспрессия на кератиноцитах и КЛ адгезивных молекул, включая ICAM–1 и LFA–1. Очевидно, что они играют роль в привлечении мигрирующих клеток в очаг воспаления, хотя неясно, в чем именно состоит эта роль. Однако, по-видимому, наиболее важной для привлечения активированных T–клеток в очаг воспаления в коже является экспрессия на их поверхности хемокиновых Рц в сочетании с выработкой соответствующих хемокинов кератиноцитами (а также КЛ и эпидермальными T–клетками), стимулированными в условиях воспаления (пары хемокин–Рц, участвующие в этом процессе, рассмотрены выше).

В описанных условиях развития воспалительных реакций в кожу в большей степени мигрируют (или более интенсивно её инфильтрируют) CD4–, по сравнению с CD8–клетками, а клетки памяти — предпочтительнее, чем наивные T–лимфоциты. При этом может проявиться тропность T–клеток памяти к месту первичной активации. Уже отмечалось, что при этом Рц хоминга служат молекулы гиперсиалированного гликопротеина CLA, обладающего сродством к Е–селектину, и a_Еb₇–интегрина, распознающего молекулу кадгерина.

Таблица 22. Молекулы лимфоцитов, ответственные за хоминг в кожу и их акцепторы

Условные обозначения: Gp — гликопротеин, активир. — активированные, спонт. — спонтанно. Остальные обозначения см. в таблицах 8 и 9.

Своеобразный миграционный путь совершают КЛ. Природа их тропности коже связана с наличием на их поверхности Е–кадгерина и молекул CLA, а также Рц для хемокинов, продуцируемых кератиноцитами. Выше уже описана сочетанная реализация двух уравновешивающих друг друга процессов, связанных с миграцией КЛ. С одной стороны — это отток из кожи активированных КЛ, экспрессирующих хемокиновый Рц CCR7, обеспечивающий хоминг этих клеток в тимусзависимой зоне регионального лимфатического узла, где присутствуют лиганды этого Рц — b–хемокины SLCи ELC. С другой стороны — это приток в кожу предшественников КЛ, несущих Рц CCR2, который распознаёт b–хемокин MCP–1, вырабатываемый кератиноцитами воспалённого очага в коже. В отсутствие воспаления эти перемещения не происходят, и КЛ длительно сохраняются в эпидермисе. Установлено, что эмиграция КЛ в региональный лимфатический узел после их антигенной активации обусловлена действием TNF. В афферентной лимфе ноги человека содержится 1–3% «вуалевидных» клеток, содержащих лангерин и рассматриваемых как КЛ, мигрирующие из кожи в региональный лимфатический узел [202, 519].

Таким образом, наши знания о молекулярных основах избирательности и побудительных механизмах миграции лимфоцитов и других клеток иммунной системы в кожу интенсивно накапливаются. Они должны стать одним из ключей для понимания специфики того места, которое занимает лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей, во всей иммунной системе.