Кожа и иммунные реакции

Кожа вовлекается в иммунные реакции в тех случаях, когда в нее проникают чужеродные субстанции. Это практически всегда связано с повреждением эпидермиса (раной) и внедрением микробов (рис. 42, а).

Рис. 42. Участие иммунной системы кожи в иммунном ответе (схема). α — восприятие антигенного стимула: механическое повреждение эпидермиса индуцирует выработку кератиноцитами цитокинов (ЦК). Под влиянием бактериальных продуктов, проникших через повреждённый эпидермис, и ЦК активируются (А) клетки Ларгенганса (КЛ) и усиливается экспрессия на этих клетках Аг Iа. КЛ связывают Аг микробов, на их поверхности появляются пептидные фрагменты Аг в комплексе с Аг Iа (Α Γ -la). Под влиянием TNF активированные КЛ покидают кожу и мигрируют (М) в региональный лимфатический узел; б — активация Аг–специфических T–хелперов в региональном лимфатическом узле: в ответ на повреждение кожи и проникновение микробов в воспалительную реакцию вовлекается региональный лимфатический узел. Это приводит к изменению режима рециркуляции лимфоцитов и к рекрутированию (Р) тех лимфоцитов (в частности фенотипа CD4), которые несут специфические к поступившим Аг рецепторы (ТКР). В результате взаимодействия ТКР T–хелперов с Α Γ -la (Аг-ТКР) на КЛ при дополнительном действии ИЛ–1 и других ЦК T–хелперы активируются и мигрируют (М) из лимфатического узла; в — хоминг СР4-T–хелперов в очаг воспаления в коже: в воспалённом очаге кожи создаются условия для проникновения (хоминга, X) активированных CD4-T–хелперов через эндотелий (ЭК) сосудов. Основой хоминга в данном случае является взаимное распознавание молекул ЭК ICAM–1 и Е–селектина и, соответственно, молекул LFA–1 и CLA T–хелперов, а также молекул ICAM–1 и la кератиноцитов и LFA–1 и CD4 T–хелперов. После преодоления сосудистого барьера CD4–клетки мигрируют (М) в эпидермис; r — реакция активированных T–лимфоцитов в эпидермисе: в эпидермисе активированные CD4-T–лимфоциты пролиферируют и секретируют ЦК. Это приводит к формированию гранулемы, ограничивающей инфицированный очаг. Под влиянием CD4–клеток и секретируемых ими ЦК CD4-T–лимфоциты или специфичные к Аг микроорганизмов клетки дифференцируются (Д) в цитотоксические T–лимфоциты (ЦТЛ), участвующие в разрушении инфицированных клеток; ICAM — молекула межклеточной адгезии (от Intercellular AdhesionMolecule); LFA — Аг, связанный с функцией лимфоцитов (от Lymphocyte Function Antigen).

Повреждение эпидермиса служит для кератиноцитов сигналом к активации: выделению ряда цитокинов и экспрессии на поверхности продуктов генов MHC класса II. Одновременно кератиноциты, а также другие повреждённые клетки и клетки излившейся крови выделяют факторы роста эпидермиса, фибробластов, тромбоцитарный фактор роста, ТФР и др. Они способствуют ускоренному заживлению раны, тогда как иммунологически значимые цитокины участвуют в активации КЛ, экспрессии адгезивных молекул на клетках эндотелия сосудов и его активизации, что благоприятствует миграции клеток крови в очаг повреждения и формированию условий для развития воспалительной реакции.

Антигены, проникшие в эпидермис, как таковые, могут лишь фиксироваться на КЛ и комплексироваться с молекулами MHC класса II на их поверхности (позже — и с этими Аг кератиноцитов) [504]. Однако, как правило, микробные Аг или сами обладают свойствами эндотоксинов, или сопутствуют им, что приводит к дальнейшей активации кератиноцитов и КЛ и усиленной выработке ИЛ–1, TNFa, ИЛ–6 и других провоспалительных цитокинов. Таким образом, начальная фаза реакции кожи на Аг состоит в его восприятии КЛ, активационных событиях, запускающих воспалительную реакцию, и выделении факторов, ускоряющих заживление раны и устранение кожного дефекта.

Вторая фаза иммунной реакции связана преимущественно с событиями, происходящими вне первичного очага повреждения кожи. Под влиянием цитокинов, в первую очередь TNFa, КЛ, связавшие Аг, мигрируют в региональный лимфатический узел в виде вуалевидных клеток. В лимфатическом узле они созревают в типичные дендритные клетки, которые практически утрачивают способность воспринимать Аг, но приобретают способность представлять его T–хелперам, вызывая их активацию, пролиферацию и выработку цитокинов [519] (рис.42, б). Этому благоприятствует то, что микробные продукты и цитокины, вызывающие развитие воспаления, достигают регионального лимфатического узла. В результате в лимфатическом узле изменяются условия циркуляции лимфы и временно задерживаются сначала все рециркулирующие лимфоциты, а затем только те T–клетки, которые имеют Рц, специфичный для Аг, фиксированного на КЛ (глава 3). В последующем T–хелперы поступают в рециркуляцию и благодаря появлению в воспалённом очаге кожи высокого эндотелия, пропускающего T–клетки, проникают в него наряду с моноцитами, нейтрофилами и другими клетками крови (рис. 42, в).

По-видимому, при первичном поступлении Аг через повреждённую кожу её реакция ограничивается воспалением и формированием в лимфатическом узле T–клеток памяти. При повторном поступлении того же Аг в кожу сенсибилизированного организма в самом кожном очаге развивается эффекторная иммунная реакция, широко известная как реакция ГЗТ (например, на введение туберкулина). Особенности кожной реакции ГЗТ (рис. 42, г) следующие. В отличие от пусковых механизмов, эффекторная фаза реакции захватывает в большей степени дерму, чем эпидермис. Факторы повреждённого эпидермиса играют в ней меньшую роль, чем воспалительные факторы и эффекторные лимфоциты. Как известно, в основе реакции лежит активация и размножение Тh1, продуцирующих ИФНg, который обусловливает активацию макрофагов, служащих основными клетками–эффекторами этой формы иммунных реакций [530].

Роль ЦТЛ в реализации кожных иммунных реакций изучена значительно слабее, чем роль T–хелперов. По-видимому, при первичном поступлении Аг способен активировать (при участии цитокинов и вспомогательных клеток) местные Tab и Tgd–клетки фенотипа CD8. Последние, содержание которых высоко в коже мышей (но не человека), обладают узким репертуаром распознавания Аг. К Аг, к которым значительная часть этих клеток имеет Рц, относятся HSP, свойственные многим микробам, в частности, микобактериям. Полагают, что Tgd–клетки предназначены для раннего, грубого распознавания микробных Аг по наличию у них некоторых широко распространненых Аг. Имеются данные о том, что Tgd–клетки способны дифференцироваться в ЦТЛ [155]. Возможно, они принимают участие в удалении вторгшихся в организм микробов (по крайней мере некоторых их типов) на довольно ранних этапах развития иммунного процесса. По-видимому, CD8–лимфоциты, получившие активационные сигналы от микроба и T–хелперов, также превращаются в эффекторные ЦТЛ. При ответе на Аг, внедрившийся в кожу, могут формироваться (в лимфатических узлах) также и АТ, однако они не играют в этом случае защитной роли.

Выше отмечалось, что в случаях, когда Аг представляют не КЛ, а кератиноциты или клетки Гранштейна, образуются супрессоры, развитие иммунной реакции подавляется и формируется специфическая толерантность к Аг. Подобная ситуация обычно развивается при воздействии ультрафиолета, инактивирующего КЛ [237]. Возможно, формирование супрессоров по этому механизму происходит на поздних этапах развития ГЗТ, когда возникает физиологическая необходимость ограничения иммунного ответа. В настоящее время все больше внимания уделяется проявлениям супрессорной активности эпидермальных T–лимфоцитов. Регуляторная роль Tgd–клеток рассмотрена выше. Но и среди кожных Tab–клеток присутствуют супрессоры. Ими являются T–клетки фенотипа CLA⁺CD25⁺, активно мигрирующие в эпидермис благодаря экспрессии хемокинового Рц CCR8, распознающего кожный b–хемокин CCL1 (I–309) [190]. Не исключено, что индукция иммунологической толерантности при участии клеток кожи является составляющей отрицательной селекции клонов T–клеток на периферии.

Поскольку кожа является одним из мест организма, через который в его внутреннюю среду систематически поступают Аг, естественно предположить роль иммунной системы кожи в формировании пула клеток памяти (прежде всего CD4–T–клеток памяти), специфичных к антигенным эпитопам тех микробов, которые обитают в реальном окружении данного организма. Клетки памяти, сформировавшиеся при первом контакте, поступают в общий пул рециркуляции. При повторном поступлении микроорганизмов, несущих тот же Аг, клетки памяти направляются в очаг повреждения, с формированием которого сопряжено поступление микробов. Повторное реагирование на Аг способствует дальнейшему увеличению численности клона клеток памяти данной специфичности. Систематически повторяющееся внедрение микроорганизмов из окружения формирует «актуальный» пул клеток памяти, то есть набор клонов лимфоцитов, специфичность которых направлена против патогенов, реально угрожающих данному организму [374]. Вероятно, в формировании такого пула клеток памяти состоит одна из важнейших функций иммунных структур барьерных тканей, в том числе кожи.

В норме кожа становится местом реализации эфферентного звена иммунных процессов только в период упомянутых внедрений внешних агентов, несущих чужеродные Аг, через повреждённую кожу. При этом участие иммунных механизмов обычно бывает ограниченным, и реакции на подобные внедрения сводятся к локальному воспалению. Развитие полномасштабного иммунного процесса в коже с массовой активацией клеток, привлечением лимфоцитов, выделением цитокинов, формированием морфологических структур типа гранулём является проявлением патологии [98]. Чаще всего она проявляется в виде иммунной гиперреактивности — при аллергических процессах гуморального (крапивница, атопический дерматит) или клеточного (контактный дерматит) типов, аутоиммунных заболеваниях (псориаз) и других формах кожной патологии. Однако эта проблематика выходит за пределы рассматриваемой области.

Таким образом, и по особенностям развития иммунных процессов, и по месту в организационной структуре иммунной системы кожа занимает своеобразное место. Являясь частью периферического отдела иммунной системы, она отличается от типичных лимфоидных органов. В покое её иммунологическая активность минимальна; в ней отсутствует полный набор компонентов для развития полноценного иммунного ответа. Однако при активации повреждающими факторами и микробными продуктами расширяется спектр иммунологически активных клеток кожи (таковыми становятся кератиноциты). Благодаря включению процессов миграции клеток, формируется функциональный комплекс, включающий эпидермис, дерму и региональные лимфатические узлы, который обеспечивает развитие иммунного ответа. Восприятие антигенного сигнала происходит в эпидермисе, индуктивные механизмы клеточного ответа реализуются в лимфатическом узле, а эффекторная фаза реакции вновь развертывается в коже (дерме и эпидермисе).