Основные классификации антибиотиков

По способу получения:

1) природные;

2) синтетические;

3) полусинтетические.

Продуцентами большинства антибиотиков являются:

1) актиномицеты;

2) плесневые грибы;

3) бактерии (полимиксины);

4) высшие растения (фитонциды);

5) ткани животных и рыб (эритрин, эктерицид).

По направленности действия:

1) антибактериальные;

2) противогрибковые;

3) противоопухолевые.

По спектру действия (числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики):

1) препараты широкого спектра действия (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды);

2) препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин, клиндамицин).

По химическому строению:

1) бета-лактамные антибиотики – основу из молекулы составляет бета-лактамное кольцо. К ним относятся:

а) пенициллины – это группа природных и полусинтетических антибиотиков, молекула которых содержит 6-аминопенициллановую кислоту, состоящую из двух колец – тиазолидонового и бета-лактамного. Среди них выделяют:

– биосинтетические (пенициллин G -бензилпенициллин);

– аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин, бекампициллин);

– полусинтетические «антистафилококковые» пенициллины (оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин), основное преимущество которых – устойчивость к микробным бета-лактамазам, в первую очередь стафилококковым;

б) цефалоспорины – это природные и полусинтетические антибиотики, полученные на основе 7-аминоцефалоспориновой кислоты и содержащие цефемовое (также бета-лактамное) кольцо, т. е. по структуре они близки к пенициллинам. Делятся на цефалоспорины:

– 1-го поколения: цепорин, цефалотин, цефалексин;

– 2-го поколения: цефазолин (кефзол), цефамезин, цефамандол (мандол);

– 3-го поколения: цефуроксим (кетоцеф), цефотаксим (клафоран), цефуроксим аксетил (зиннат), цефтриаксон (лонгацеф), цефтазидим (фортум);

– 4-го поколения: цефепим, цефпиром (цефром, кейтен) и др.

в) монобактамы – азтреонам (азактам, небактам);

г) карбопенемы – меропенем (меронем) и имипинем;

2) аминогликозиды. Они содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с остальной частью (агликоновым фрагментом) молекулы. К ним относятся: стрептомицин, гентамицин (гарамицин), канамицин, неомицин, мономицин, сизомицин, тобрамицин (тобра) и полусинтетические аминогликозиды – спектиномицин, амикацин (амикин), нетилмицин (нетиллин);

3) тетрациклины. Основу молекулы составляет полифункциональное гидронафтаценовое соединение с родовым название тетрациклин. Среди них имеются природные тетрациклины – тетрациклин, окситетрациклин (клинимицин) и полусинтетические тетрациклины – метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин;

4) макролиды. Препараты этой группы содержат в своей молекуле макроциклическое лактоновое кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. К ним относятся: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), спирамицин, диритромицин;

5) линкозамиды. К ним относятся: линкомицин и клиндамицин. Фармакологические и биологические свойства этих антибиотиков очень близки к макролидам, и, хотя в химическом отношении это совершенно иные препараты, некоторые медицинские источники и фармацевтические фирмы – производители химиопрепаратов, например делацина С, – относят линкозамины к группе макролидов;

6) гликопептиды. Препараты этой группы в своей молекуле содержат замещенные пептидные соединения. К ним относятся: ванкомицин (ванкацин, диатрацин), тейкопланин (таргоцид), даптомицин;

7) полипептиды. Препараты этой группы в своей молекуле содержат остатки полипептидных соединений, к ним относятся: грамицидин, полимиксины М и В, бацитрацин, колистин;

8) полиены. Препараты этой группы в своей молекуле содержат несколько сопряженных двойных связей. К ним относятся: амфотерицин В, нистатин, леворин, натамицин;

9) антрациклиновые антибиотики. К ним относятся противо-опухолевые антибиотики: доксорубицин, карминомицин, рубомицин, акларубицин.

Есть еще несколько достаточно широко используемых в настоящее время в практике антибиотиков, не относящихся ни к одной из перечисленных групп – фосфомицин, фузидиевая кислота (фузидин), рифампицин. В основе антимикробного действия антибиотиков, как и других химиотерапевтических средств, лежит нарушение метаболизма микробных клеток.

Пенициллины. Обладают широким спектром антибактериального действия, проявляя как бактериостатическую, так и бактерицидную активность в отношении многих грамположительных микроорганизмов (стафилококков, пневмококков, стрептококков), некоторых грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), палочек сибирской язвы, клостридий, спирохет и некоторых грибов. Широкое медицинское применение пенициллинов связано с их относительно низкой токсичностью для теплокровных, хотя в ряде случаев эти антибиотики вызывают аллергические заболевания и анафилактический шок. Молекула пенициллина содержит β -лактам-тиазолидиновую бициклическую систему пенама и имеет строго необходимую для проявления биологической активности конфигурацию (рис. 61).

Рис. 61. Общая структурная формула пенницилинов

Цефалоспорины. Ооказывают бактерицидное действие. Имеют широкий спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкую токсичность и хорошую переносимость (в том числе при применении в максимальных дозах). Общая формула цефалоспоринов представлена на рис. 62. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов. В ряду от I к IV поколению расширяется спектр действия и повышается уровень антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков, и немного снижается активность в отношении стафилококков от I к III поколению. Механизм действия β -лактамных антибиотиков состоит в подавлении синтеза бактериальной клеточной стенки.

Рис. 62. Общая формула цефалоспоринов.

Аминогликозиды. По широте клинического применения группа антибиотиков аминогликозидов занимает четвертое место после β -лактамов, тетрациклинов и неполиеновых макролидов. Стрептомицин (рис. 63), обнаруженный в результате тщательно спланированной программы поиска препаратов, активных против грамотрицательных бактерий, оказался первым эффективным антибиотиком для лечения туберкулеза; наряду с другими аминогликозидами он используется также для борьбы с заболеваниями, вызываемыми различными видами Pseudomonas и Proteus, а иногда также Streptomyces и Staphylococcus.

Рис. 63. Структурная формула стрептомицина

Аминогликозиды – многочисленное семейство антибиотиков, охватывающее более 100 природных соединений, продуцируемых микроорганизмами родов Streptomyces, Micromonospora и Bacillus, a также большое число полусинтетических аналогов. Их объединяет наличие в молекуле одного из шестичленных карбоциклических аминоспиртов (аминоинозитов), гликозилированных одним или несколькими обычными или специфическими аминосахарами.

Тетрациклины. Занимают второе место после β -лактамных по широте клинического применения. Они высокоактивны против грамположительных и большинства грамотрицательных бактерий, риккетсий и микоплазм и применяются для борьбы с пневмонией, дизентерией, коклюшем, гонореей, бруцеллезом, туляремией, сыпным и возвратным тифом, холециститом, менингитом и другими инфекционными заболеваниями, а также гнойными осложнениями в хирургии. Первый тетрациклиновый антибиотик хлортетрациклин (ауреомицин) выделен Б. Даггером в 1948 г. из Streptomyces aureofaciens, в 1950 г. описан окситетрациклин (террамицин) из S. rimosus, a позднее получен (как каталитическим восстановлением хлортетрациклина, так и биосинтезом) тетрациклин (рис. 64) и остальные 6 природных тетрациклинов.

Рис. 64. Структурная формула тетрациклина.

Макролиды. Представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Химическая структура молекулы эритромицина представлена на рис. 65.

Рис. 65. Химическая структура молекулы эритромицина.

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Антибактериальные макролиды обладают бактериостатическим действием, хотя при больших концентрациях могут вызывать гибель чувствительных клеток.

Среди макролидов можно выделить важную подгруппу антибиотиков, называемых ансамакролидами. Их биологическая активность связана с подавлением биосинтеза нуклеиновых кислот. Характерной чертой химического строения ансамакролидов является наличие алифатической лактамной цепи, которая, как ручка корзины (от лат. ansa – ручка), связывает два несмежных положения нафталинового или бензольного кольца. Наиболее важные представители первой, нафталиновой группы – рифамицины В и SV, а также полусинтетический рифампицин. Рифампицин – наиболее эффективный антибиотик для лечения туберкулеза (рис. 66).

Рис. 66. Структура рифампицина

Механизм действия ансамакролидов уникален. Они подавляют активность ДНК-зависимых РНК-полимераз из клеток бактерий и совершенно не взаимодействуют с РНК-полимеразами млекопитающих. Конкретная мишень нафталиновых ансамакролидов – β -субъединицы фермента, с которыми они образуют очень прочные нековалентные комплексы, из-за чего нарушается образование второй и третьей фосфодиэфирных связей в РНК.

Антифунгальные антибиотики. Среди них наиболее важную группу составляют полиеновые макролиды. В настоящее время ниболее широко распространенными являются четыре антибиотика этой группы: амфотерицин В, нистатин, леворин и трихомицин; в мире употребляются в основном первые два из них и кандицидин, главный компонент которого идентичен леворину А2. Для полиеновых макролидов характерно наличие в молекуле сопряженной системы двойных связей, по количеству которых их классифицируют как три-, тетра-, пента-, гекса- или гептаены. Широко применяемые макролидные антибиотики обладают цвиттер-ионным характером и поэтому плохо растворимы в воде. Нистатин и леворин применяются только местно и плохо всасываются при оральном применении. Внутривенно, для лечения системных микозов, применяют только амфотерицин В. Для улучшения растворимости полиеновых антибиотиков предложено использовать их N -ацетильные и некоторые другие производные, например н-бутиламиды, четвертичные соли и N -диметиламинометилиденовые производные метиловых эфиров. В отличие от всех рассмотренных выше антибиотиков, мишенью действия полиеновых макролидов является не конкретная макромолекула, а важнейшая часть клетки в целом – ее мембрана.

Антрациклины. Важнейшая группа антибиотиков, использующихся в химиотерапии злокачественных опухолей. Они активны также в отношении грамположительных бактерий, грибов и вирусов, но обладают слишком большой токсичностью, в особенности кумулятивной кардиотоксичностью, которая исключает их применение в химиотерапии инфекционных заболеваний. Антрациклины представляют собой сочлененные с карбоциклическим кольцом антрахиноны, несущие различное количество заместителей и гидроксильных групп, одна из которых гликозилирована специфическим моносахаридом или трисахаридом.

Наиболее широкое применение в клинической практике находят три антрациклина: дауномицин, адриамицин (доксорубицин) и карминомицин. Большая часть антрациклинов, продуцируется различными видами Streptomyces, и была открыта в 1956–1964 гг. В основе строения всех указанных антибиотиков – антрахиноновая структура (рис. 67).

Рис. 67. Общая структура антрациклиновых антибиотиков

По механизму действия антрациклины близки актиномицину D: подавляют ДНК-зависимый синтез РНК (ее элонгацию) и гораздо слабее влияют на репликацию. В литературе имеются сведения, что некоторые аналоги дауномицина проявляют высокую противоопухолевую активность, ингибируют синтез РНК, не образуя комплексов с ДНК.

Среди пртивоопухолевых антибиотиков можно также отметить стрептонигрин (рис. 68). Этот антибиотик широкого спектра действия из Streptomyces flocculus описан в 1959–1960 гг. К. Рао и В. Кулленом, а затем выделен и введен в онкологическую практику под названием брунеомицина или рубихромомицина.

Рис. 68. Структурная формула стрептонигина

Строение антибиотика установлено в 1963 г. К. Рао, К. Биманом и Р. Б. Вудвордом. Антибиотик вызывает одиночные разрывы в ДНК. Он связывается с ней как в хинолинхинонной, так и в восстановленной формах, образуя два типа комплексов, диализуемых и недиализуемых, причем последние содержат одну молекулу антибиотика на 2000 п. о. Механизм его действия, вероятно, состоит в том, что он восстанавливается НАДН до гидрохинона и далее окисляется в семихинон кислородом воздуха с одновременным образованием супероксидных радикалов (^–О–О ^·), которые и вызывают гибель клеток.

Митомицины А, В и С, а также порфиромицин представляют собой комплекс противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых несколькими видами Streptomyces. Впервые они обнаружены японскими исследователями в 1956 г., а их строение определено химическим и рентгеноструктурным анализом в 1962–1976 гг. Описаны полные синтезы митомицинов и множества их производных и аналогов. Из них ряд соединений проявляет большую активность против отдельных видов опухолей (лейкопения) и меньшую токсичность. Отличительной чертой химического строения митомицинов является присутствие в молекулах азиридинового цикла, редко встречающегося среди природных соединений. Общая структура митомицинов представлена на рис. 69.

Рис. 69. Общая структура митомицинов

Отличительной чертой химического строения митомицинов является присутствие в молекулах азиридинового цикла, редко встречающегося среди природных соединений. Митомицины – быстродействующие бактерицидные и цитотоксичные реагенты, и устойчивость к ним клеток некоторых бактерий может быть объяснена только барьерами проницаемости. Мишенью действия митомицинов является ДНК – они быстро подавляют репликацию и вызывают разрушение существующей ДНК двумя путями: во-первых, образованием модифицированных пуриновых звеньев (одно звено на 200 - 300 пар оснований) и, во-вторых, бифункциональным связыванием двух комплементарных цепей ДНК. Интересно, что вирусная ДНК, в отличие от ДНК клеток хозяина, митомицинами почти не разрушается. Обязательным условием действия митомицинов является их предварительное восстановление с помощью НАДН in vivo.

Список литературы.

1. Химия биологически активных природных соединений: в 2 ч. / Под ред. Н.А.Преображенного.– М.: Мир, 1970, 1976. – Ч. 1. – 512 с.; Ч. 2. – 456 с.

2. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. – М.: Просвещение, 1987. - 815 с.

3. Тюкавкина Н.А. Биоорганическая химия. – М.: Дрофа, 2005. - 542 с.

4. Сорочинская Е.И. Биоорганическая химия: учеб. пособие. – С-Пб.: Изд. С.-Петербургского ун-та, 2008. - 148 с.

5. Мецлер Д. Биохимия: в 3 т. – М.: Мир, 1980. – Т. 1. – 407 с.; Т. 2. – 606 с.; Т. 3. – 488 с.

6. Ленинджер А. Основы биохимии: в 3 т. – М.: Мир, 1985. – Т. 1. – 365 с.; Т. 2. – 355 с.; Т. 3. – 313 с.

7. Руководство к лабораторным занятиям по биоорганической химии (задачи, тесты) / Под. ред. Тюкавкиной Н. А. - М.: Мир, 1999. - 167 с.

8. Леонтьев В. Н., Ахрамович Т.И. Биохимия. Лабораторный практикум: учеб. пособие для студентов специальностей «Биотехнология» и «Биоэкология». – Мн.: БГТУ, 2008. - 218 с.

9. Машковский М. Д. Лекарственные средства. – М.: Новая волна, 2007. - 1206 с.

Учебное издание

Леонтьев Виктор Николаевич

Игнатовец Ольга Степановна