Донепезил

Донепезил — обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы — является препаратом выбора для лечения начальных стадий болезни Альцгеймера, при которой наблюдается нарушение холинергической нейропередачи. Болезнь Альцгеймера сопровождается массированной гибелью нейронов мозга. Предполагается, что холинергические нейроны переднего мозга, иннервирующие кору и гиппокамп, играют основную роль в процессах памяти. Эти холинергические нейроны часто поражаются при болезни Альцгеймера. Такрин, ингибирующий метаболизм ацетилхолина, частично компенсирует отсутствие этого нейромедиатора, вызываемое исчезновением холинергических нейронов. Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание, вызывающее смерть клеток, поэтому такрин применяется только для паллиативного симптоматического лечения на ранних стадиях заболевания. Поскольку ацетилхолин — один из многих нейромедиаторов, вовлеченных в патогенез болезни Альцгеймера, донепезил оказывает отчасти паллиативный эффект. В плацебо-контролируемых исследованиях донепезил обнаружил способность улучшать познавательные функции и социальное функционирование больных. При применении в дозах 5-10 мг/сут препарат хорошо переносится. Возможные побочные эффекты донепезила включают в себя тошноту, диарею, бессонницу, мышечные спазмы, утомляемость и потерю аппетита. Побочные эффекты, как правило, слабо выражены и кратковременны. Дозы как в 5, так и в 10 мг/сут одинаково эффективны, однако первые 4-6 месяцев лечения препарат принимают по 5 мг/сут. Затем доза может быть увеличена до 10 мг, хотя эффективность повышения дозы не доказана. Обычно препарат принимают во второй половине дня. Донепезил метаболизируется цитохромами CYP450 2D6 и 3А4. Хотя последние исследования препарата говорят о непрерывном улучшении состояния больных на протяжении 2 лет, явных доказательств изменения в ходе заболевания нет. С развитием заболевания эффективность препарата может снижаться. Отсутствие гепатотоксических эффектов, большой период полувыведения, допускающий однократный прием, хорошее всасывание вне зависимости от приема пищи и относительная селективность блокады ацетилхолинэстеразы в мозге (по сравнению с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ)) позволили донепезилу заместить такрин в качестве препарата первого выбора при лечении болезни Альцгеймера.

Поскольку существует гипотеза холинергических нарушений при биполярном расстройстве, проводятся экспериментальные исследования донепезила при лечении данного заболевания.

Такрин

[В России препарат не зарегистрирован. — Прим. ред. ]

Такрин является производным акридинамина и применяется для лечения когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера. Он действует как неконкурентный, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы.

В отличие от большинства ингибиторов ацетилхолинэстеразы такрин хорошо растворяется в липидах и достигает высоких концентраций в мозговой ткани. Так как всасывание такрина начинается уже в полости рта, концентрация препарата в плазме крови может сильно варьировать, достигая максимального уровня приблизительно через 2 часа после приема. Метаболизируется препарат в основном в печени. Период полувыведения увеличивается с возрастом и при заболеваниях печени. Он составляет 2 часа у здоровых добровольцев и 3, 5 часа — у пожилых.

По данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, такрин помогает некоторым больным с легкими или умеренно выраженными симптомами болезни Альцгеймера. Наибольшая эффективность достигается при использовании препарата в дозах 160 мг/сут, однако не все больные переносят столь высокие дозы. Даже в случае хорошей переносимости обычно удается добиться лишь некоторого замедления прогрессирования болезни в виде частичного сохранения когнитивных функций и повседневных навыков. Клинически значимого улучшения функционирования больных не выявлено.

Как правило, такрин начинают принимать по 10 мг 4 раза в сутки. При хорошей переносимости дозу постепенно повышают. Максимальная дозировка составляет 40 мг 4 раза в сутки. Поскольку препарат оказывает токсическое действие на печень, следует время от времени проверять активность трансаминаз (производители рекомендуют еженедельно).

Приблизительно в 50% случаев такрин повышает уровень активности печеночных трансаминаз, который, как правило, восстанавливается в течение 6 недель после отмены препарата. У 25% больных наблюдаются выраженные отклонения от нормы (активность фермента в три и более раза превышает норму). По данным биопсии, у некоторых больных, принимающих такрин в дозе 100-200 мг/сут, обнаруживается гепатит, симптомы которого исчезают после отмены препарата. Другие побочные симптомы включают в себя тошноту, рвоту, диарею, головную боль и атаксию.

Такрин может вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются цитохромами P450. Имеются данные о повышении концентрации теофиллина.

Литература