ФНОα и липидный обмен

Способность адипоцитов к секреции ФНОα, а также его повышенные уровни при ожирении определили интерес к оценке физиологической значимости этого цитокина в метаболизме липидов в организме.

Системное действие ФНОα демонстрирует индукцию им метаболических изменений, известных как кахексия, т.е. состояния при котором наблюдается истощение мышц и

Рис. 10 Спектр биологической активности ФНОa

(по данным А.А. Ярилина, 1999; Л.В. Ковальчука с соавт., 2001; И.Г. Акмаева, В.Г. Сергеева, 2002)

жировых клеток. Механизмы развития этого истощения разнообразны, но в целом они реализуются в трех направлениях: а) через усиление катаболизма триацилглицеридов (ТАГ) в тканях; б) через подавление эндогенного синтеза триацилглицеридов; в) через снижение поступления в организм нутриентов и обусловленный этим дефицит энергии.

Усиление катаболизма ТАГ, наиболее характерным признаком которого является гиперлипемия, под влиянием ФНОα определяется стимулирующим действием цитокина на ключевые ферменты липолиза (тканевую липазу) через их транскрипционную регуляцию. Вместе с тем, усиливая липолиз в тканях, ФНОα тормозит расщепление ТАГ в составе циркулирующих в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и промежуточной плотности (ЛППП). Это обстоятельство обусловлено его ингибирующим влиянием на липопротеидлипазу, иммобилизованную в стенке сосудов и ответственную за данный процесс. Конкретный механизм такого ингибирующего влияния может быть различным (нарушение синтеза самого фермента, инсулинрезистентность), но в любом случае оно лимитирует возможность использования адипоцитами в жировом обмене транспортных форм липидов, а также способствует дислипопротеидемии и гипертриацилглицеридемии.

Подавление эндогенного синтеза ТАГ под влиянием ФНОα обеспечивается несколькими путями (рис. 11). Во-первых, через угнетение поступления жирных кислот (ЖК) в адипоциты, что связано не только с невозможностью использования ЖК в составе ЛПОНП и ЛППП, но и со снижением экспрессии в адипоцитах транспортеров жирных кислот (FAT и FATP), осуществляющих их перенос через плазматическую мембрану жировых клеток. Во-вторых, через редукцию экспрессии ключевых энзимов липогенеза, в частности, ацетил-коэнзим А-редуктазы и синтетазы жирных кислот, необходимых для их восстановительного синтеза. Этот синтез, в свою очередь, требует значительного расхода энергии, который должен восполняться поступлением в организм энергоемких нутриентов. Однако такая возможность в условиях системного действия ФНОα представляется ограниченной, в связи с подавлением им чувства голода.

Влияние ФНОα на пищевое поведение, выражающеесяподавлением аппетита может опосредоваться его способностью усиливать (как и лептин) экспрессию генов ПОМК в гипоталамусе. Снижение пищевой активности обусловливает дефицит энергетических субстратов, что с одной стороны стимулирует активность катаболических процессов, а с другой - существенно уменьшает эффективность процессов биосинтеза, включая биосинтез ТАГ.

В совокупности представленные метаболические нарушения и составляют основу для снижения массы жировой и мышечной ткани, т.е. для развития кахексии.