Антикоагулянти

Антикоагулянти використовуються у лікуванні ГКС без елевації сегмента ST для інгібування синтезу і/або активності тромбіну, що знижує кількість тромботичних подій. Доведено, що сумісний прийом антикоагулянтної та антитромбоцитарної терапії є більш ефективним, ніж кожен з видів антитромботичної терапії окремо [171, 172]. Декілька антикоагулянтів, які діють на різних рівнях каскаду коагуляції, досліджувалися або досліджуються у хворих з ГКС без елевації сегмента ST:

Непрямі інгібітори коагуляції (для їхньої повної дії потрібен антитромбін):

Непрямі інгібітори тромбіну: НФГ, НМГ.

Непрямі інгібітори фактора Ха: НМГ, фондапаринукс.

Прямі інгібітори коагуляції:

Прямі інгібітори фактора Ха: апіксабан, рівароксабан, отаміксабан.

Прямі інгібітори тромбіну (ПІТ): бівалірудин, дабігатран.

Огляд антикоагулянтів та їхній вплив на каскад коагуляції наведено на Рисунку 3.

Рисунок 3. Терапевтичні цілі антитромботичних препаратів.

5.3.1. Непрямі інгібітори каскаду коагуляції

5.3.1.1. Фондапаринукс

Єдиним селективним інгібітором активованого фактора Х (фактор Ха), доступним для клінічного використання, є синтетичний пентасахарид фондапаринукс. Він пригнічує фактор коагуляції Ха шляхом зворотного і нековалентного зв’язування з антитромбіном з високою афінністю. Він каталізує антитромбін-опосередковане інгібування фактору Ха, тим самим запобігаючи синтезу тромбіну. Фондапаринукс підвищує в 300 разів здатність антитромбіну блокувати фактор Ха. Блокування 1 молекули фактору Ха запобігає синтезу 50 молекул тромбіну. Фондапаринукс має 100 % біодоступність при підшкірному введенні, з періодом напіввиведення 17 год., і тому його можна приймати лише раз на добу. Виводиться, в основному, нирками, протипоказаний при КК < 20 мл/хв. Фондапаринукс нечутливий до інактивації тромбоцитарними гепарин-нейтралізуючими білками. При використанні цього препарату не спостерігалися випадки гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ). Таким чином, кількість тромбоцитів контролювати не обов’язково. Підбір дози та контроль анти-Ха активності також не потрібен. Фондапаринукс не має суттєвого впливу на звичайні показники антикоагуляційної активності, такі як активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ), рівні протромбіну і тромбіну.

При ГКС рекомендують приймати щоденну фіксовану дозу 2, 5 мг фондапаринуксу. Така доза була визначена на основі результатів дослідження PENTUA, а потім була випробувана у двох дослідженнях фази ІІІ - OASIS-5 і OASIS-6 [173-175]. Фондапаринукс внутрішньовенно в дозах 2, 5 або 5 мг також вивчали при проведенні термінового або планового ЧКВ. Суттєвої різниці в ефективності і безпечності між двома дозами фондапаринуксу, а також між кожною з доз фондапаринуксу і контрольною групою (НФГ) не спостерігали [176]. Втім тромботичні оклюзії коронарної артерії і утворення тромбів під час ангіографії при застосуванні фондапаринуксу спостерігали частіше, ніж в групі НФГ (відповідно 2, 5 і 5, 1 % для дози фондапаринуксу 2, 5 мг та 0 % і 4, 3 % для дози фондапаринуксу 5, 0 мг, у контрольній групі НФГ - 0, 9 і 0, 9 %).[176]

У дослідженні OASIS-5, 20 078 пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST були рандомізовані для отримання 2, 5 мг фондапаринуксу підшкірно один раз на день або еноксапарину 1 мг/кг підшкірно двічі на день протягом максимум 8 днів (в середньому 5, 2 та 5, 4 днів відповідно) [175]. Первинної кінцевої точки - смерть, ІМ, рефрактерна ішемія - протягом 9 днів досягли 5, 7 % хворих, які отримували еноксапарин, і 5, 8 % хворих, які отримували фондапаринукс (ВР 1, 01; 95% ДІ 0, 90 - 1, 13). Однак частота розвитку великих кровотеч під впливом фондапаринуксу була удвічі меншою (2, 2 %), ніж при застосуванні еноксапарину (4, 1 %) (ВР 0, 52; 95% ДІ 0.44 – 0.61; P, 0.001). Великі кровотечі виявилися незалежним предиктором довгострокової смертності, що суттєво зменшилася при застосуванні фондапаринуксу через 30 днів (2, 9 % проти 3, 5 %, ВР 0, 83; 95% ДІ 0, 71 -0, 97; p = 0, 02) і через 6 місяців (5, 8 % проти 6, 5 %; ВР 0, 89; 95% ДІ 0.80 - 1.00; P = 0, 05). Через 6 місяців частота виникнення комбінованої кінцевої точки - смерть, ІМ або інсульт - була значно нижчою при лікуванні фондапаринуксом порівняно з еноксапарином (11, 3 % проти 12, 5 %; ВР 0.89; 95% ДІ 0.82 – 0.97; P =0.007). У пацієнтів, яким проводили ЧКВ, спостерігали значно нижчий рівень великих кровотеч (включаючи кровотечі з місця доступу) протягом 9 днів у групі фондапаринуксу порівняно з еноксапарином (2, 4 % проти 5, 1 %, ВР 0, 46; 95% ДІ 0, 35 - 0, 61; P< 0, 001). Тромбоз катетера спостерігали частіше при застосуванні фондапаринуксу (0, 9 %), еноксапарину (0, 4 %), але йому запобігали шляхом введення емпірично визначеного болюсу НФГ під час ЧКВ.

Було запропоновано механістичне пояснення різниці між дією фондапаринуксу та еноксапарину [177]. Фондапаринукс у дозі 2, 5 мг 1 раз на день має на ~50 % нижчий антикоагулянтний ефект порівняно з еноксапарином у стандартній дозі за оцінкою анти-Ха- активності. Це свідчить про те, що нижчого рівня антикоагуляції достатньо для запобігання подальших ішемічних подій протягом гострої фази ГКС без елевації сегмента ST у пацієнтів, які отримують повну антиагрегантну терапію, що включає АСК і клопідогрель, а також у деяких випадках інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa. [175]. Такий низький рівень антикоагуляції пояснює значне зниження ризику кровотечі. Проте настільки низький рівень антикоагуляції недостатній для запобігання тромбозу катетера впродовж ЧКВ у високотромбогенному середовищі та вимагає введення додаткового болюсу НФГ під час ЧКВ у пацієнтів, що лікувалися спочатку фондапаринуксом.

У дослідженні FUTURA/OASIS-8 вивчали оптимальну дозу НФГ у вигляді болюсу під час ЧКВ у пацієнтів, що лікувалися фондапаринуксом [178]. У цьому дослідженні 2026 пацієнтів, які лікувалися фондапаринуксом, отримували низьку (50 МО/кг) або стандартну дозу (85 Од/кг або 60 Од/кг у випадку використання інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa). НФГ внутрішньовенно болісно під час ЧКВ. ЧКВ проводилося у межах 4 годин від останнього введення фондапаринуксу. За даними цього дослідження всім пацієнтам з ГКС без елевації сегмента ST, які отримували фондапаринукс, під час проведення ЧКВ з метою більшої клінічної користі і нижчого ризику тромбозу катетера рекомендовано введення НФГ у стандартній дозі.

5.3.1.2. Низькомолекулярні гепарини

НМГ – клас гепаринпохідних сполук з молекулярною масою, що варіюється від 2000 до 10000 Да. Вони мають збалансовану анти-Ха і анти-ІІа активність, що залежить від молекулярної маси молекули, із більшою анти-ІІа активністю при зростанні молекулярної маси. НМГ мають різні фармакокінетичні властивості та антикоагуляційну активність, і тому не є клінічно взаємозамінними. НМГ мають декілька переваг перед НФГ (майже повністю абсорбуються після введення підшкірно, менше зв’язуються з білками плазми крові, у меншій мірі активують тромбоцити) і тому характеризуються більш сильною залежністю доза-ефект.[171] При використанні НМГ спостерігають менший ризик гепарин-індукованої тромбоцитопенії порівняно з НФГ. НМГ принаймні частково виводяться через нирки. При порушенні функції нирок виникає ризик накопичення препарату та розвитку кровотечі. Тому більшість НМГ протипоказані при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв. Втім таким хворим можливо призначення еноксапарину в адаптованій дозі (1 мг/кг один раз на добу, замість двох).

Дози НМГ, що використовуються при ГКС без елевації сегмента ST, визначаються залежно від маси тіла і, як правило, вводяться підшкірно двічі на день, хоча для пацієнтів із високим ризиком можливе введення початкового болюсу внутрішньовенно [179-182]. При дозах, що використовуються у клінічній практиці, контролювати анти-Ха активність не обов’язково, окрім випадків, коли пацієнт має ниркову недостатність або ожиріння. Оптимальний рівень анти-Ха активності, якого потрібно досягти при лікуванні пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST досі недостатньо вивчений. У пацієнтів, що лікувалися від венозної тромбоемболії, терапевтичний проміжок становив 0, 6-1, 0 МО/мл, без чіткого взаємозв’язку між анти-Ха активністю і клінічним результатом. Однак при анти-Ха активності більше 1, 0 МО/мл ризик кровотечі збільшується [183]. При ГКС без елевації сегмента ST еноксапарин досліджували в дозах 1, 25 та 1, 0 мг/кг двічі на день. Пік анти-Ха активності становив 1, 5 МО/мл при вищій дозі, та 1, 0 МО/мл при нижчій дозі препарату. При дозі 1, 25 мг/кг частота великих кровотеч впродовж 14 днів становила 6, 5 % (в основному з місць пункції). При дозі еноксапарину 1, 0 мг/кг кількість великих кровотеч була значно нижчою і становила 1, 9 %. У пацієнтів з великими кровотечами анти-Ха активність спостерігали у проміжку 1, 8–2, 0 МО/мл [184]. У великій групі пацієнтів з нестабільною стенокардією/ІМ без елевації сегмента ST низька анти-Ха активність (< 0, 5 МО/мл) еноксапарину була пов’язана зі збільшенням смертності у 3 рази порівняно з пацієнтами, в яких рівень анти-Ха активності був у цільовому діапазоні 0, 5-1, 2 МО/мл.[185] У ряді клінічних дослідженнях і малих досліджень з проведенням ЧКВ було показано, що анти-Ха активність > 0, 5 МО/мл асоціюється з низькою частотою ішемічних подій і кровотеч [186, 187].

Були опубліковані кілька мета-аналізів, в яких визначали ефективність НМГ та НФГ при ГКС без елевації сегмента ST. Перший охопив 12 досліджень з різними препаратами, в яких було залучено 17157 пацієнтів. Мета-аналіз підтвердив, що у пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, які отримували АСК, гепарини мали значну перевагу перед плацебо щодо смерті або ІМ (ВР 0, 53; 95 % ДІ 0, 38-0, 73; Р=0, 0001). Суттєвої переваги НМГ перед НФГ в ефективності та безпечності не спостерігали [172]. Мета-аналіз усіх досліджень з використанням еноксапарину (21946 хворих) також не показав переваг цього НМГ перед НФГ щодо розвитку загальної смерті протягом 30 днів (3, 0 % проти 3, 0 %, ВР 1, 00, 95 % ДІ 0, 85-1, 17; P = не значущий). Втім виявили значне зменшення комбінованої кінцевої точки смерть/ ІМ при застосуванні еноксапарину порівняно до НФГ (10, 1 % проти 11, 0 %; ВШ 0, 91; 95 % ДІ 0, 83 - 0, 99). Суттєвої різниці у частоті переливання крові (7, 2 % проти 7, 5 %, або 1, 01; 95% ДІ 0, 89 - 1, 14) або розвитку великих кровотеч (4, 7 % проти 4, 5 %, або 1, 04 при 95% ДІ 0, 83 - 1, 30) протягом 7 днів після рандомізації не спостерігалось. Ще один мета-аналіз, що охоплював усі дослідження еноксапарину при ГКС, не тільки при ГКС без елевації сегмента ST, показав аналогічні результати.[188] Нарешті, у ряді невеликих досліджень порівнювали ефективність і безпечність НМГ і НФГ на фоні прийому інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa. В цілому суттєвої різниці щодо безпечності між препаратами не виявили. Жодне з цих досліджень також не продемонструвало різниці в ефективності, окрім дослідження INTERACT, в якому відзначали переваги еноксапарину перед НФГ у хворих, які отримували ептифібатид [189-191]. Проте жодне з цих досліджень не має достатньої статистичної значущості, щоб зробити конкретні висновки.

Більшість цих досліджень проводили в той час, коли інвазивна стратегія не була широко розповсюдженою, тому результати, що були в них отримані, зараз вважаються дещо застарілими. Єдиним дослідженням, в якому порівнювали еноксапарин і НФГ при використанні сучасних підходів лікування (висока частота ЧКВ, реваскуляризації, імплантації стентів, активна антиагрегантна терапія, яка включає АСК, клопідогрель та інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa) є дослідження SYNERGY [192]. Воно включало 10 027 пацієнтів з високим ризиком, що підлягали ранній інвазивній оцінці і реваскуляризації, 76 % з яких отримували антикоагулянти перед рандомізацією. Суттєвої різниці у кількості випадків смерті та ІМ у 30-денний термін не спостерігали (еноксапарин проти НФГ –14, 0 % проти 14, 5 %, ВР 0, 96 при 95 % ДІ 0.86-1, 06 відповідно; недостовірно)[193]. Більшу кількість кровотеч спостерігали при застосуванні еноксапарину, із значним збільшенням великих кровотеч за ТІМІ (9, 1 % проти 7, 6 %; p= 0, 008), при несуттєвому збільшенні великих кровотеч за класифікацією GUSTO (2, 7 % проти 2, 2 %; p = 0, 08), а також гемотрансфузій (17, 0 % проти 16, 0 %; p = 0, 16). При ретроспективній оцінці надмірна кількість кровотеч була обумовлена прийомом антикоагулянтів до рандомізації, а також, можливо, частим переходом після рандомізації від одного антикоагулянту до іншого.

Тим не менше, НМГ, насамперед еноксапарин, широко використовується при проведенні ЧКВ, незважаючи на те, що антикоагуляцію не можна легко контролювати. Внутрішньовенне застосування еноксапарину має інший фармакокінетичний/ фармакодинамічний профіль, ніж підшкірне застосування. Під час планових ЧКВ еноксапарин використовується в дозі 1 мг/кг внутрішньовенно. Дози еноксапарину, що використовували у клінічних дослідженнях, були нижчими (0, 5 мг/кг внутрішньовенно), і при цьому такого ж піку анти-Ха активності було досягнуто протягом 3 хв. [194]. Внутрішньовенне введення препарату забезпечує швидку і передбачувану антикоагуляцію протягом 2 годин. Нижчі дози також використовували у дослідженні STEEPLE [195]. При дозі еноксапарину 0, 5 і 0, 75 мг/кг спостерігали нижчу кількість кровотеч порівняно із такою при застосуванні НФГ. Проте дослідження не ставило за мету порівняння ефективності еноксапарину у різних групах.

У пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST, що попередньо лікувалися еноксапарином, не рекомендували вводити додаткову дозу еноксапарину під час ЧКВ, якщо його останню дозу було введено менш ніж за 8 годин перед процедурою. Якщо ж остання ін’єкція еноксапарину проводилася більш ніж за 8 годин до операції, рекомендується призначити додатково внутрішньовенно болюсно 0, 3 мг/кг еноксапарину. Перехід на інший антикоагулянт під час ЧКВ у таких пацієнтів протипоказаний.

5.3.1.3. Нефракціонований гепарин

НФГ є гетерогенною сумішшю молекул полісахариду, з молекулярною масою 2000-30 000 (в основному 15 000-18 000) Да. Одна третина молекул стандартного НФГ містить пентасахаридні послідовності, які приєднуються до антитромбіну і підвищують швидкість, з якою антитромбін блокує фактор Ха. Для блокування фактора ІІа гепарин має приєднатися до тромбіну і антитромбіну, щоб зв’язати їх. НФГ погано засвоюється при введенні підшкірно, тому його рекомендується вводити внутрішньовенно. Препарат має досить вузьке терапевтичне вікно, що потребує частого контролю АЧТВ (оптимально у межах 50-75 с, що відповідає 1, 5–2, 5 рази вище верхньої межі норми). При вищих значеннях АЧТВ збільшується ризик кровотеч, при цьому антитромботичний ефект не покращується. При значеннях АЧТВ < 50 с антитромботичний ефект є недостатнім. Дозу призначають залежно від маси пацієнта, з початковим болюсом 60-70 МО/кг (максимум 5000 МО) і подальшою початковою інфузією 12-15 МО/кг/год (але не більше 1000 МО/год). У наш час цей режим рекомендують як такий, що найбільш імовірно досягне цільових значень АЧТВ [171]. Антикоагуляційний ефект НФГ швидко втрачається протягом кількох годин після переривання. Протягом перших 24 год. після припинення лікування існує ризик реактивації процесу коагуляції, і тому тимчасово підвищується ризик повторних ішемічних подій, незважаючи на прийом АСК.

На основі узагальненого аналізу 6 досліджень, в яких короткострокове призначення НФГ порівнювали з плацебо або контрольною групою без лікування, було показано зменшення частоти розвитку смерті /ІМ на 33 % на активній терапії (ВР 0, 67; 95% ДІ 0, 45 - 0, 99; p = 0, 04) [172]. Успіх терапії майже в цілому був забезпечений за рахунок зниження ризику розвитку ІМ. У дослідженнях, що порівнювали комбінацію НФГ і АСК із застосуванням тільки АСК при ГКС без елевації сегмента ST, спостерігали тенденцію до зниження ішемічних подій на комбінованій терапії, однак при цьому підвищувався ризик кровотеч. Розвиток ішемічних подій після переривання прийому НФГ пояснює, чому така перевага не зберігається з часом, крім випадків, коли пацієнт пройшов реваскуляризацію перед перериванням НФГ.

У випадку ЧКВ НФГ вводився як внутрішньовенний болюс, або враховуючи активований час згортання (АЧЗ) (АЧЗ у проміжку 250-350 с, або 200-250 с, якщо застосовувалися інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa), або у дозі залежно від маси тіла (зазвичай 70-100 МО/кг чи 50-60 МО/кг у поєднанні з інгібіторами ГП рецепторів IIb/IIa)[171]. Через відзначену мінливість у біо доступності, рекомендується дозування з урахуванням АЧЗ, особливо для тривалих процедур, коли може буде потрібна додаткова доза. Продовження гепаринізаціїї після закінчення процедури не рекомендується.

Якщо пацієнт надійшов у лабораторію катетеризації з внутрішньовенною інфузією гепарину, подальший внутрішньовенний болюс НФГ має бути адаптований з урахуванням величини АЧЗ та використання інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa.

5.3.2. Прямі інгібітори тромбіну (бівалірудин)

Впродовж тривалого часу вивчали декілька прямих інгібіторів тромбіну (ПІТ), але тільки бівалірудин отримав дозвіл для застосування під час ЧКВ та у хворих з ГКС. Бівалірудин безпосередньо зв’язується з тромбіном (фактор ІІа) і блокує перетворення фібриногену у фібрин. Він інактивує як вільний, так і зв’язаний із фібрином, тромбін. Оскільки бівалірудин не зв’язується з білками плазми, його антикоагуляційний ефект більш передбачуваний. Препарат виводиться через нирки. Коагуляційні тести (АЧЗ та аЧТЧ) добре корелюють з концентрацією препарату в плазмі крові, тому ці два тести можуть використовуватися для контролю за антикоагуляційною активністю бівалірудину.

Спочатку бівалірудин вивчали при ЧКВ. У дослідженні REPLACE-2 було показано, що комбінація бівалірудину і інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa не поступається комбінації НФГ і інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa щодо захисту від ішемічних подій під час ЧКВ, але має значно нижчий ризик великих кровотеч (2, 4 % проти 4, 1 %, P< 0, 001). Суттєвої різниці розвитку кінцевих точок протягом 1 місяця, 6 місяців та 1 року не спостерігали. Бівалірудин схвалений для використання під час ургентного чи планового ЧКВ в дозі 0, 75 мг/кг болюсно з наступною інфузією 1, 75 мг/кг/год. У пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST бівалірудин рекомендують використовувати у дозі 0, 1 мг/кг болюсно, з подальшою інфузією 0, 25 мг/кг/год. до проведення ЧКВ.

ACUITY було єдиним дослідженням, в якому вивчали бівалірудин саме у пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST [196]. Це було рандомізоване, відкрите дослідження за участю 13 819 пацієнтів з ГКС без елевації сегмента ST високого ризику, яким було заплановане проведення інвазивної стратегії. Пацієнти були всліпу рандомізовані на три групи: стандартна комбінація НФГ або НМГ з інгібіторами ГП рецепторів IIb/IIІa (контрольна гілка) (n=4603), бівалірудин та інгібітори ГП рецепторів IIb/IІIa (n=4604), тільки бівалірудин (n=4612). Введення бівалірудину розпочинали перед ангіографією (внутрішньовенний болюс 0, 1 мг/кг та інфузія 0, 25 мг/кг/год.), із додатковим болюсом 0, 5 мг/кг перед ЧКВ та інфузією 1, 75 мг/кг/год. під час процедури. Препарат припиняли вводити після проведення ЧКВ. Суттєвої різниці між застосуванням стандартних комбінацій НФГ/НМГ та інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa у порівнянні з комбінацією бівалірудину та ГП рецепторів IIb/IІIa за кількістю ішемічних подій (7, 3 % проти 7, 7% відповідно, ОР 1, 07, 95 % ДІ 0, 92 - 1, 23, p =0, 39) та великих кровотеч (5, 7% проти 5, 3 %, ОР 0, 93; 95% ДІ 0, 78 - 1, 10; p = 0, 38) протягом 30 днів не спостерігали. Монотерапія бівалірудином не поступалася стандартній комбінації НФГ/НМГ та інгібіторів ГП рецепторів IIb/IIІa щодо досягнення комбінованої кінцевої точки ішемії (7, 8% проти 7, 3%, ВШ 1, 08, 95% ДІ 0, 93 - 1, 24; p = 0, 32), але із значно меншою частотою великих кровотеч (3, 0% проти 5, 7%, ВШ 0, 53; 95% ДІ 0, 43 -0, 65; P< 0, 001). Таким чином, протягом 30 днів клінічні результати були значно кращими (10, 1% проти 11, 7%, ВШ 0, 86; 95% ДІ 0, 77 - 0, 94; P = 0, 02) при застосуванні тільки бівалірудину порівняно із комбінованою терапією [196].

Ефект монотерапії бівалірудином спостерігався у більшості підгруп, за винятком пацієнтів, що не отримали клопідогрель перед ЧКВ. У цих пацієнтів спостерігалося значне збільшення ішемічних подій (9, 1% проти 7, 1%, ВР 1, 29, 95% ДІ 1.03 - 1.63) порівняно із групою, яка отримувала комбінацію НФГ/НМГ та інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa.

Загалом терапія бівалірудином була такою ж ефективною, як і поєднання НФГ/НМГ та інгібіторів ГП рецепторів IIb/IІIa, але із значно нижчим ризиком великих кровотеч [197]. У дослідженні ACUITY ефективність цих двох антикоагуляційних стратегій суттєво не відрізнялись як протягом короткого, так і протягом тривалого періоду спостереження [198]. Також було продемонстровано, що перехід з НФГ чи НМГ на бівалірудин під час ЧКВ не приводить до збільшення кількості кровотеч, а навпаки має протекторний ефект щодо цього ускладнення [199].