Дротаверина гидрохлорид

Фармакопейная статья на дротаверина гидрохлорид представлена в Фармакопее 12 издания. Рассмотрим ее требования к данной субстанции.

ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД

1-(3, 4-Диэтоксибензил)-6, 7-диэтокси-3, 4-дигидроизохинолина гидрохлорид

С₂₄Н₃₁NO₄ • НС1 М.м. 434, 0

Содержит не менее 98, 0 % и не более 101, 0 % C₂₄H₃₁NO₄ • НС1 в пересчете на безводное вещество.

Описание. От светло-желтого до зеленовато-желтого цвета кристаллический порошок почти без запаха.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в воде.

Подлинность. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бро­мидом, в области от 4000 до 400 см^-1, по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра дротаверина (рис.1).

Рис.1. ИК-спектр дротаверина гидрохлорида.

Спектр поглощения 0, 0015 % раствора субстанции в 0, 1 М растворе хлори­стоводородной кислоты в области от 210 до 440 нм должен иметь максимумы при 241 нм, 302 нм и 353 нм и минимумы при 223 нм, 262 нм и 322 нм.

0, 01 г субстанции растворяют в 5 мл серной кислоты концентрированной, прибавляют 0, 03 мл 0, 1 М раствора железа(III) хлорида; при нагревании смеси появляется зеленое окрашивание. После охлаждения прибавляют 0, 03 мл азот­ной кислоты разведенной; появляется коричнево-красное окрашивание.

0, 05 г субстанции растворяют в 2 мл спирта 96 %; полученный раствор дает характерную реакцию на хлориды.

Температура плавления. От 208 до 212 °С (с разложением, метод 1а с пред­варительным высушиванием в условиях, описанных в разделе «Потеря в массе при высушивании»).

Прозрачность раствора. Раствор 0, 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании на Про­зрачность раствора, должна быть не интенсивнее окраски эталона GY3 и ин­тенсивнее окраски эталона GY4.

рН. От 3, 5 до 5, 5 (1 % раствор).

Посторонние примеси. Определение проводят одним из методов.

Метод ТСХ

Испытуемый раствор. 0, 1 г субстанции растворяют в 10 мл хлороформа.

Раствор сравнения. 1 мл испытуемого раствора разбавляют хлороформом до 100 мл.

На линию старта пластинки со слоем силикагеля 60 F254 наносят 10 мкл (100 мкг) испытуемого раствора, 10 мкл (1 мкг), 5 мкл (0, 5 мкг) и 2, 5 мкл (0, 25 мкг) раствора сравнения. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру со смесью бензол - метанол - аммиака раствор концентри­рованный 25 % (20: 4: 0, 1) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе до исчезновения запаха растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Пятно любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (0, 5 мкг) (не более 0, 5 %). Сум­марное содержание примесей, оцененное по совокупности величины и интен­сивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения, не должно пре­вышать 1 %. Пятно на старте в расчет не принимают.

Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме ра­створа сравнения (0, 25 мкг) четко видно пятно.

Метод ВЭЖХ

Ацетатный буферный раствор. 2, 176 г натрия ацетата безводного раство­ряют в 500 мл воды, прибавляют 6 мл уксусной кислоты ледяной, перемеши­вают, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают.

Испытуемый раствор. 0, 01 г субстанции растворяют в 5 мл подвижной фазы (ПФ).

Раствор сравнения. 0, 5 мл испытуемого раствора переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности системы. 0, 02 г субстанции растворяют

в 19 мл воды при нагревании до 40-50 °С, прибавляют 0, 005 г растертого калия перманганата, перемешивают в течение 2 мин, прибавляют 1 мл ортофосфорной кислоты и вновь перемешивают до получения прозрачного раствора.

Хроматографические условия

Колонка - 25 х 0, 40 см с октадецилсилил силикагелем (С 18), 5 мкм;

ПФ - метанол - ацетонитрил - ацетатный буферный раствор (8: 48: 44);

Скорость потока - 1, 0 мл/мин;

Детектор - спектрофотометрический, 254 нм;

Объем пробы - 10 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности системы. После пика дротаверина должны элюироваться 3 пика продуктов окисления. Разрешение (R) между соседними пиками должно быть не менее 3, 0. Эффективность колонки (N), рассчитанная по пику дротаверина, должна быть не менее 3000 теоретических тарелок. Асимметрия (Т) пика дротаверина должна быть не более 1, 3.

Хроматографируют раствор сравнения и испытуемый раствор. Время реги­страции хроматограммы испытуемого раствора должно не менее чем в 2, 5 раза превышать время удерживания основного пика.

Площадь пика любой посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора должна быть не более площади пика на хроматограмме раствора срав­нения (не более 0, 5 %); сумма площадей всех пиков посторонних примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1, 0 %).

Вода. Не более 3, 0 %. Около 0, 5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл смеси хлороформ - метанол (9: 1) и титруют реактивом К. Фишера.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0, 5 г (точная на­веска) субстанции не должна превышать 0, 1 % и должна выдерживать испыта­ние на тяжелые металлы (не более 0, 002 % в субстанции).

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 4, 3 ЕЭ на 1 мг субстанции.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции (концен­трация 10 мг/мл), а затем разводят его не менее чем в 200 раз.

Испытание проводят для субстанции, предназначенной для приготовления инъекционных лекарственных форм.

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Ми­кробиологическая чистота».

Количественное определение. Около 0, 3 г субстанции (точная навеска) ра­створяют в 20 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 3 мл раствора ртути окисной ацетата и титруют 0, 1 М раствором хлорной кислоты до появления зе­леного окрашивания (индикатор - 0, 1 мл 0, 1 % раствора кристаллического фио­летового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0, 1 М раствора хлорной кислоты соответствует 43, 40 мг C₂₄H₃₁NO₄ • НС1.

Хранение. Список Б. В сухом, защищенном от света месте [11].