Влияние гипотиреоза на репродуктивную систему

Репродуктивная система женщины представляет собой совокупность взаимосвязанных структурных элементов: гипоталамуса, гипофиза, яичников, органов мишеней и других эндокринных желез, обеспечивающих реализацию генеративной функции.

Щитовидная железа – важнейшее звено нейроэндокринной системы, оказывающее существенное влияние на репродуктивную функцию. Функция щитовидной железы находится в тесной взаимосвязи с системой гипоталамус–гипофиз–яичники, прежде всего благодаря наличию общих центральных механизмов регуляции. Также функция щитовидной железы определяется различными физиологическими условиями, которые влияют, прямо или косвенно, на синтез гормонов щитовидной железы, которые в свою очередь, существенно определяют развитие и рост многих органов.

Как гипофизарно-тиреоидная, так и гипофизарно-гонадная системы функционируют под строгим контролем гипоталамуса, что в значительной степени определяет функциональные взаимосвязи этих систем. Основой данных взаимосвязей считают высшие звенья многоступенчатой системы эндокринной регуляции – надгипоталамические структуры, действующие посредством нейростероидов, нейротрансмиттеров и нейропептидов, и гипоталамус, влияющий на нижележащие звенья посредством рилизинговых гормонов [38]. Функция половой и тиреоидной систем регулируется тропными гормонами передней доли гипофиза (лютеинизирующим гормоном – ЛГ, фолликулостимулирующим гормоном – ФСГ, пролактином, тиреотропным гормоном – ТТГ), которые, в свою очередь, находятся под контролем таламо-гипоталамо-корковой синхронизирующей системы.

Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) гипоталамуса является стимулятором синтеза не только ТТГ, но и пролактина гипофиза. Как результат, дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы приводит к изменению уровня и гонадотропинов, и пролактина [32].

Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов, с одной стороны, осуществляется эффектами ТТГ, а с другой стороны – ауторегуляторными процессами, происходящими в самой щитовидной железе, которые зависят от потребления йода и синтеза тиреоидных гормонов. ТТГ является гликопротеидным гормоном, состоящим из двух ковалентно связанных субъединиц α и β. ТТГ продуцируется базофильными клетками аденогипофиза.

Его высвобождение регулируется гипоталамическим трипептидом ТРГ, с одной стороны, а также уровнем свободных тиреоидных гормонов – с другой. Последний вариант регуляции осуществляется за счет эффектов трийодтиронина (Т3) на специфические ядерные рецепторы в тиреотрофах. Кроме того, уровень тиреоидных гормонов оказывает влияние на гипоталамическую продукцию ТРГ. Тиролиберин гипоталамуса стимулирует продукцию ТТГ в гипофизе, который, в свою очередь, стимулирует продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой. Последние по механизму отрицательной обратной связи подавляют продукцию ТТГ и ТРГ. Достигнув тироцитов, ТТГ взаимодействует с рецепторами, расположенными на клеточной мембране. Связывание ТТГ с рецептором приводит к активации аденилатциклазы и ряда других пострецепторных механизмов. В результате стимулируются различные функции тироцита, в частности, захват йода и его активный транспорт через базальную мембрану, синтез тиреоглобулина и высвобождение тиреоидных гормонов [33].

Установлено, что ЛГ, ФСГ и ТТГ представляют собой сложный гликопротеид, состоящий из α 1 и β 1 субъединиц. Структура α 1субъединицы ЛГ, ФСГ и ТТГ совпадает, а β 1субъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеинизирую α субъединицей. Обнаруженное структурное сходство позволило сделать вывод о происхождении этих гормонов из одного предшественника в процессе эволюции и о возможности воздействия изменений содержания одних гормонов на другие.

Патология щитовидной железы может быть причиной преждевременного или позднего полового созревания, аменореи, ановуляции, бесплодия, галактореи, невынашивания беременности. Любое длительное нарушение функции щитовидной железы может сопровождаться серьезными отклонениями в функционировании репродуктивной системы, большей частью с выключением генеративной функции.

В свою очередь состояние репродуктивной системы оказывает значительное влияние на функцию щитовидной железы. Подтверждением этого является изменение функции щитовидной железы во время беременности и лактации у пациенток с доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами женских половых органов [34].

В настоящее время доказано, что эстрогены оказывают на щитовидную железу выраженное стимулирующее действие посредством повышения чувствительности тиреотрофов гипофиза к тиролиберину. Напротив, в условиях длительной гипоэстрогении чувствительность тиреотрофов к тиролиберину снижается, что можно рассматривать как один из возможных механизмов развития вторичного гипотиреоза у женщин с гипоэстрогенными состояниями (естественная и хирургическая менопауза, синдром резистентных яичников, синдром истощения яичников и т.п.).

Экспериментальные работы, проведенные в последние десятилетия, представили доказательства присутствия ТТГ1 и Т31 рецепторов в яичнике, что позволяет говорить о возможности прямого влияния тиреоидных нарушений на стероидогенез и созревание ооцитов. На клеточном уровне тиреоидные гормоны действуют однонаправлено с ФСГ, оказывая прямое стимулирующее действие на функции гранулезных клеток, включая морфологическую дифференциацию, а также стимулируют секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом.

Более того, как гонадотропины, так и тироксин необходимы для достижения максимальных уровней фертилизации и развития бластоцисты.

В исследованиях было показано, что высокий уровень ТТГ – важный предиктор неудачного оплодотворения женщин в программе ЭКО. Эти данные подтверждают важную роль тиреоидных гормонов в физиологии ооцитов.

Заболевания щитовидной железы – самая распространенная эндокринная патология. У женщин они встречаются в 10–17 раз чаще, чем у мужчин. При этом женщин отличают манифестация заболеваний в молодом, репродуктивном возрасте, а также развитие тяжелых осложнений при отсутствии квалифицированной медицинской помощи.

Гипофункция щитовидной железы приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов. Снижается чувствительность яичников к гонадотропным гормонам гипофиза, нарушается периферический метаболизм эстрогенов. Вместо нормального гидроксилирования с образованием активных катехолэстрогенов происходит преимущественное гидроксилирование с образованием эстриола. Эстриол, являясь наименее активной фракцией эстрогенов, не обеспечивает адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов. Это клинически проявляется хронической ановуляцией и дисфункциональными маточными кровотечениями или даже развитием гипогонадотропной аменореи при гипотиреозе.

Хроническая ановуляция характеризуется усилением секреции яичниковых андрогенов. Уровни общего тестостерона и эстрадиола снижаются преимущественно за счет снижения плазменного уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к увеличению уровня биологически активного тестостерона. С этим, по-видимому, связано нередкое сочетание гипотиреоза с гирсутизмом.

При гипотиреозе нарушается обмен, как эстрогенов, так и андрогенов. Эти нарушения имеют комплексный характер, поскольку дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов.

Для гипотиреоза характерно снижение плазменного уровня сексстероидсвязывающего глобулина; уровни свободных, биологически активных гормонов, по данным большинства авторов, как правило, остаются в норме, хотя в некоторых исследованиях было обнаружено их снижение [35]. При длительном первичном гипотиреозе закономерно развивается вторичная гиперпролактинемия, которая может сопровождаться всем спектром симптомов (галакторея, аменорея), характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма.

Сочетание первичного гипотиреоза с гиперпролактинемическим гипогонадизмом известно в литературе под названием синдрома Ван Вика–Росса–Геннеса. Классическое объяснение феномена гиперпролактинемии при гипотиреозе заключается в том, что сниженный уровень тиреоидных гормонов вызывает по принципу «обратной связи» гиперпродукцию тиреолиберина, что приводит к повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина. Кроме того, дефицит Т3 нарушает образование допамина, необходимого для нормального пульсового выделения рилизинг-фактора ЛГ.

Клинически синдром гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе проявляется олигоопсоменореей или аменореей, галактореей, вторичным поликистозом яичников. Длительная стимуляция аденогипофиза при первичном гипотиреозе по механизму обратной связи приводит к его увеличению за счет тиреотрофов и реже за счет пролактотрофов, что может способствовать образованию «вторичной» аденомы гипофиза. Степень увеличения аденогипофиза колеблется от незначительной до выраженной (с наличием хиазмального синдрома). На фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов объем аденогипофиза уменьшается, развивается синдром «пустого» турецкого седла. Распространенность гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе, по данным разных авторов, составляет 25–88%. Частота гипотиреоза в популяции репродуктивного возраста варьирует от 2 до 4%. Чаще всего гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Влияние гипотиреоза на менструальный цикл известно с 50-х годов прошлого столетия. Уже тогда было замечено, что у значительного числа женщин (до 60%) с гипотиреозом отмечаются нарушения менструального цикла в виде менорагии, полименореи или менометроррагии.

Беременность сопровождается воздействием комплекса специфических для этого состояния факторов, которые в сумме приводят к значительной стимуляции щитовидной железы беременной.

Такими специфическими факторами являются:

- гиперпродукция хорионического гонадотропина;

- повышение продукции эстрогенов и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ);

- увеличение почечного кровотока и клубочковой фильтрации, приводящее к усилению экскреции йода с мочой;

- изменение метаболизма тиреоидных гормонов матери в связи с активным функционированием фетоплацентарного комплекса.

В первом триместре беременности плацента в больших количествах продуцирует ХГ, который имеет структурное сходство с ТТГ. Гиперстимуляция щитовидной железы избытком ХГ и возрастающий в результате этого уровень тироксина (Т4) по механизму отрицательной обратной связи могут приводить к снижению уровня ТТГ. В 18–20% всех беременностей наблюдается снижение уровня ТТГ ниже нормы. Кроме того, во II и III триместрах уровень ТТГ в большинстве случаев возвращается к нормальному (0, 4–4, 0 мЕд/л), но иногда может оставаться сниженным вплоть до родов.

Еще одним косвенным стимулятором щитовидной железы является возрастающая на протяжении беременности продукция эстрогенов. Последние стимулируют в печени синтез ТСГ – основного транспортного белка тиреоидных гормонов. Увеличение продукции ТСГ приводит к транзиторному снижению свободных (не связанных с белком), биологически активных гормональных фракций, что, в свою очередь, ведет к дополнительной стимуляции щитовидной железы.

На протяжении беременности происходит увеличение объема почечного кровотока и клубочковой фильтрации, что вызывает увеличение почечного клиренса йода и усугубление потери йода вовремя беременности.Особое значение для функционирования щитовидной железы во время беременности приобретает функционирование фетоплацентарного комплекса. До появления щитовидной железы у плода, а также на более поздних сроках беременности повышенная потребность в тиреоидных гормонах обеспечивается гиперстимуляцией щитовидной железы избытком ХГ и плод снабжается частично проникающими через плаценту тиреоидными гормонами беременной женщины. С 12-й недели беременности щитовидная железа плода начинает функционировать самостоятельно и поступающий в организм беременной йод используется на синтез тиреоидных гормонов плода.

Кроме того, принципиальное значение в обмене йодтиронинов и йода между матерью и плодом имеет функционирование плацентарных дейодиназ. Плацента содержит большие количества дейодиназы 31го типа, осуществляющей трансформацию Т4 в реверсивный Т3 (rT3), а также Т3 в Т2(дийодтирозин), т.е. превращение тиреоидных гормонов в биологически неактивные метаболиты.

Важнейшей функцией дейодиназы 31-го типа является снижение концентрации Т3 и Т4 в крови у плода (уровень последнего на момент родов составляет у плода около 50% от уровня такового у матери), а также обеспечение плода дополнительным количеством йода за счет дейодирования йодтиронинов беременной. В условиях дефицита йода дейодирование тиреоидных гормонов беременной за счет значительного возрастания активности дейодиназы 31-го типа может стать важным фактором в обеспечении плода йодом. С этой целью фетоплацентарным комплексом будут использованы дополнительные количества тиреоидных гормонов матери, что приведет к увеличению потребности в них и дополнительной стимуляции щитовидной железы беременной.

Несмотря на то что вопросы взаимосвязи функции щитовидной железы и репродуктивной системы женщины в последние годы вызывают большой интерес ученых и клиницистов, исследования, посвященные состоянию репродуктивной системы женщин, имеющих патологию щитовидной железы, немногочисленны, а результаты их неоднозначны.

Так, данные о частоте и структуре тиреоидных нарушений у бесплодных женщин весьма ограничены ипротиворечивы. Частота патологии щитовидной железы, выявленная при обследовании женщин, обращавшихся в клиники диагностики и лечения бесплодия, колеблется от 2, 5 до 38, 3 % [36].

В структуре тиреоидных нарушений у бесплодных женщин преобладает гипотиреоз, однако доля его значительно варьирует, составляя 2, 3–78, 4%, что, по-видимому, связано с разнородностью выборок и спецификой клиник, в которые обращаются бесплодные пары. Отсутствует единая точка зрения по поводу целесообразности скрининга нарушений тиреоидной функции у женщин, обращающихся в клиники репродукции.

Так, некоторые исследователи считают необходимым проведение скрининга функции щитовидной железы у всех бесплодных женщин даже при регулярном ритме менструаций. В то же время другие авторы при скрининговом обследовании выявили повышение уровня ТТГ лишь у 2, 3–2, 48% женщин с бесплодием и не считают целесообразным его проведение у бесплодных женщин с регулярными менструациями из-за низкой информативности и высоких затрат.

Изменения в уровнях половых гормонов и гонадотропинов у женщин с дисфункцией щитовидной железы описаны в литературе, хотя эти исследования ограничены. Ключевыми являются изменения уровня глобулина, связывающего половые стероиды, который уменьшается при гипотиреозе и увеличивается при гипертиреозе как результат изменений в белоксинтезирующей функции печени [37].

Гипофункция щитовидной железы приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов. Снижается чувствительность яичников гонадотропным гормонам гипофиза, нарушается периферический метаболизм эстрогенов. Вместо нормального гидроксилирования с образованием активных катехолэстрогенов происходит преимущественное гидроксилирование с образованием эстриола. Эстриол, являясь наименее активной фракцией эстрогенов, не обеспечивает адекватного механизма обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов. Это клинически проявляется хронической ановуляцией и дисфункциональными маточными кровотечениями или даже развитием гипогонадотропной аменореи при гипотиреозе. Хроническая ановуляция характеризуется усилением секреции яичниковых андрогенов. Уровни общего тестостерона и эстрадиола снижаются преимущественно за счет снижения плазменного уровня глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к увеличению уровня биологически активного тестостерона. С этим, по-видимому, связано нередкое сочетание гипотиреоза с гирсутизмом.

При гипотиреозе нарушается обмен, как эстрогенов, так и андрогенов. Эти нарушения имеют комплексный характер, поскольку дефицит тиреоидных гормонов приводит к изменению процессов синтеза, транспорта, метаболизма и периферических эффектов половых гормонов. Для гипотиреоза характерно снижение плазменного уровня сексстероидсвязывающего глобулина; уровни свободных, биологически активных гормонов, по данным большинства авторов, как правило, остаются в норме, хотя в некоторых исследованиях было обнаружено их снижение.

При длительном первичном гипотиреозе закономерно развивается вторичная гиперпролактинемия, которая может сопровождаться всем спектром симптомов (галакторея, аменорея), характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма.

Сочетание первичного гипотиреоза с гиперпролактинемическим гипогонадизмом известно в литературе под названием синдрома Ван Вика–Росса–Геннеса. Классическое объяснение феномена гиперпролактинемии при гипотиреозе заключается в том, что сниженный уровень тиреоидных гормонов вызывает по принципу «обратной связи» гиперпродукцию тиреолиберина, что приводит к повышению секреции не только ТТГ, но и пролактина. Кроме того, дефицит Т3 нарушает образование допамина, необходимого для нормального пульсового выделения рилизинг-фактора ЛГ. Клинически синдром гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе проявляется олигоопсоменореей или аменореей, галактореей, вторичным поликистозом яичников. Длительная стимуляция аденогипофиза при первичном гипотиреозе по механизму обратной связи приводит к его увеличению за счет тиреотрофов и реже за счет пролактотрофов, что может способствовать образованию «вторичной» аденомы гипофиза. Степень увеличения аденогипофиза колеблется от незначительной до выраженной (с наличием хиазмального синдрома). На фоне заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов объем аденогипофиза уменьшается, развивается синдром «пустого» турецкого седла. Распространенность гиперпролактинемии при первичном гипотиреозе, по данным разных авторов, составляет 25–88%.

Частота гипотиреоза в популяции репродуктивного возраста варьирует от 2 до 4%. Чаще всего гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита.

В качестве общего механизма повреждения тканей при различных патологических состояниях считается участие неконтролируемого подъема окислительной активности. Существует пока еще не до конца выясненная связь между патологией щитовидной железы и усилением свободно-радикальных процессов, приводящих к деструкции биологических мембран. Что касается влияния гипотиреоза на свободно-радикальные процессы, то сведения по оксидативному статусу при гипотиреоидизме весьма ограничены и противоречивы. Нарушение прооксидантно-антиоксидантного баланса в связи с ростом реактивных форм кислорода, инактивации систем детоксикации, или чрезмерного расхода антиоксидантов является причинным фактором окислительного повреждения клеточных структур и молекул.

Состояние гиперметаболизма при гипертиреозе связано с увеличением свободных радикалов и перекисей липидов, в то время как сниженный метаболизм, вызванный гипотиреозом, связан с уменьшением свободных радикалов. Кроме того, реакция антиоксидантной системы, как при гипотиреозе, так и гипертиреозе, неясна и неоднозначна. В некоторых случаях выявлено предотвращение увеличения МДА при гипотиреозе, снижение восприимчивости к кислородным радикалам [38]. Кроме того, выявлено, что гипотиреоз защищает от окислительного стресса. В большинстве исследований по гипотиреозу у животных не обнаружено никаких изменений или уменьшения в тканях маркеров окислительного стресса (ТБК, МДА или окисленного глутатиона). В то же время, было высказано предположение, что увеличение активных форм кислорода, индуцированное гормонами щитовидной железы, приводит к окислительному стрессу в клетках печени, сердца и некоторых скелетных мышц с последующим усилением процессов ПОЛ.

Оценить реальное действие тиреоидных гормонов на параметры окислительного стресса очень трудно, учитывая, что на уровни гормонов щитовидной железы влияют характер питания, экологические факторы, реактивность организма в стрессовых ситуациях. Кроме того, некоторые вторичные заболевания, сопутствующие гипотиреозу, также влияют на результат. Так, в ряде работ было показано, что низкий уровень метаболизма, вызванный гипотиреоидизмом, приводит к снижению продукции окислителей и, таким образом, защищает ткани от свободно-радикального окисления.

Тем не менее, патологические последствия гипотиреоза указывают на высокую степень дисбаланса антиоксидантной защиты. Ряд исследований подтверждает гипотезу, что пациенты с гипотиреозом имеют низкий уровень антиокислительной защиты.

Состояние гипотиреоза предотвращает увеличение МДА, снижает восприимчивость к кислородным радикалам, индуцированных повреждением легких у новорожденных крыс, подвергавшихся длительной гипероксии.

В большинстве исследований по гипотиреозу у животных не обнаружено никаких изменений или уменьшения в тканях маркеров окислительного стресса (ТБК, МДА или окисленного глутатиона). В то же время, было высказано предположение, что увеличение активных форм кислорода, индуцированное гормонами щитовидной железы, приводит к окислительному стрессу в клетках печени, сердца и некоторых скелетных мышц с последующим усилением процессов ПОЛ.