Гіпертензивна хвороба. 4 страница

1. Тиазидові (гіпотиазид, гідрохлортиазид), деривати індоліну (індопамід або арифон, клопамід) та хлорталідон (оксодолін), які блокують реабсорбцію натрію на початку дистальних канальців.

2. Петльові діуретики (фуросемід, урегід, буметанід) блокують реабсорбцію натрію в проксимальних канальцях та в петлі Генле.

3. Калій-зберігаючі діуретики - антагоністи альдостерона (спіронолактон, верошпірон) та препарати (амілорид, триамтерен), які запобігають зворотному всмоктуванню натрію в дистальних канальцях нефронів.

Механізм дії діуретиків полягає в зменшенні серцевого викиду, об’єму крові, а відтак і зниженні артеріального тиску крові.

Небажані ефекти діуретиків (спостерігаються у 5-10% пацієнтів): зниження сексуальної активності (тому часто діуретики рекомендують приймати через 2-3 дні); фоточутливість; симптомна гіпертрофія передміхурової залози; явища панкреатиту; діабетогенний ефект (тиазидні діуретики); гіпокаліемія (малі дози гіпотиазиду - 6, 25-12, 5 мг/день не впливають на рівень калію в крові); гіперури­кемія (є підставою для одночасного прийому аллопуринолу по 100-300 мг/день); гіперкальцемія (ця небажана дія використовується у хворих з постмено­паузальним остеопорозом); підвищення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів низької густини та триацилгліцеринів (атерогенна дія); адинамія, м’язова слабість, запаморочення, пониження апетита; активація системи “ренін-ангіотензин ІІ” (за рахунок зниження внутрішньосудинного об’єму крові), що може спричинити вторинну вазоконстрикцію і тахікардію та стенокардію; посилення потреби міокарда в кисні та зростання гіпертрофії лівого шлуночка (ризик раптової смерті хворих на гіпертонічну хворобу); гіперкаліемія (характерна для калійзберігаючих діуретиків); ендокринні розлади (гінекомастія у чоловіків, розлади менструального циклу та гірсутизм у жінок); внутрішньопечінковий холестаз з нудотою, блюванням, проносами тощо; порушення реологічних властивостей крові (сладжування у мікросудинному руслі).

У випадках вираженої гіпокаліемії (< 3, 5 ммоль/л) можливі ектопічні аритмії, фібриляція передсердь, стенокардія. Тому при тривалому лікуванні тиазидами (саме вони мають найкращий антигіпертензивний ефект) слід додатково приймати біля 40-60 ммоль (1, 6-2, 3 г) калію в день (в одному банані середньої величини міститься 14 ммоль - 0, 55г калію). До “калієвої дієти” відносяться також сушений виноград, сухофрукти, картопля, морква. Інший шлях профілактики гіпокаліемії - перерив­часте застосування діуретиків. Якщо ж симптоми гіпокаліемії маніфестні (виражена м’язова слабість, екстрасистолія, рівень калію в плазмі крові < 3, 5 ммоль/л), то вдаються до медикаментозної корекції - застосовують калію хлорид (в одній шипучій таблетці є 1, 2 г калію) - 1-2 таблетки на день, панангін - 1-2 таблетки 2-4 рази на день. Ефективними є також поєднання тиазидів з калій-зберігаючими діуретиками (триамтерен - 25-50 мг/день або амілорид - 5-10 мг/день).

Отже, діуретики є досить ефективними засобами антигіпертензивної терапії, але від’ємні сторони їх дії вимагають індивідуального підходу до їх застосування.

Інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (ІАПФ). ІАПФ в руках сучасного лікаря є потужними судинорозширюючим засобами, з допомогою яких вдається блокувати вплив головного пересорного чинника ангіотензина ІІ. Препарати цієї групи є засобами вибору у хворих з ангіотензин-ІІ-залежною формою гіпертензивної хвороби. Крім того, ІАПФ запобігають розпаду брадикініна, який теж є вазодилатуючою субстанцією, сприяють збільшенню в крові вмісту вазодилатуючих простагландинів. За рахунок вазодилатації, власне, знижується рівень артеріального тиску, зменшується периферійна резистентність. До того ж ІАПФ допомагають при серцевій недостатності, що часто спостерігається у хворих на гіпертензивну хворобу. ІАПФ сприяють регресії гіпертрофії лівого шлуночка, не впливають на метаболізм глюкози і ліпідів, знижують протеїнурію.

За фармакологічною дією всі ІАПФ поділяються на три групи (табл. 23).

До першої (мають SH-групу) відноситься каптоприл (капотен), який безпосередньо інгібує перетворення А-І в А-ІІ.

До другої групи належать еналаприл, раміприл, триндалоприл, цилазаприл, беназеприл, фозиноприл, квінаприл тощо, які перетворюються в організмі в активні сполуки - еналаприлат, трандалоприлат і т.д., які власне є вазодилатуючими субстан­ціями. В третю групу виділяють лізиноприл (зестрил, принивіл), який є водорозчинним, не метаболізується, не проникає у тканини і виводиться нирками у незміненому вигляді.

ІАПФ досить ефективні у хворих молодого та літнього віку, показані хворим із супутнім цукровим діабетом, добре поєднуються з діуретиками, бета-адреноблокаторами, а також антагоністами кальцію. До останніх відносяться препа­рати лотрел (амлодипін з беназеприлом), тарка (верапаміл з трандалоприлом), веракапт (верапаміл з каптоприлом).

Із ускладнень ІАПФ слід пам’ятати насамперед про кашель, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, гіперкаліемію, дисфагію, пустуральну гіпотензію, запаморочення, висипання на шкірі. Ці ускладнення минають після відміни препарата. Кашель (сухий) з’являється на 3-5 день лікування, він пояснюється нагромадженням у легенях брадикініну. Ангіоневротичні набряки (ангіоедема) з’являються рідко і минають після відміни цих препаратів. У деяких хворих може зменшуватись апетит і порушуватись смак.

Одним з головних протипоказів до застосування ІАПФ є білатеральне звуження ниркових артерій, бо у цих випадках артеріальний тиск зростає за рахунок підвищення реніну крові. Уважно слід підходити до застосування ІАПФ у хворих з хронічною нирковою недостатністю з гіперкаліемією, гіперкреатинінемією. Проте, якщо різко не знижується артеріальний тиск крові, то функція нирок не порушується. ІАПФ типу каптоприлу не показані вагітним жінкам (проникає крізь плаценту до плода).

Не слід комбінувати ІАПФ з альфа-1-адреноблокаторами, центральними альфа-2-агоністами (клофелін, естулік). Для попередження ниркової недостатності слід дотримуватись трьох правил: 1) починати лікування ІАПФ з малих доз препаратів (2, 5-5 мг/день еналаприла або лізиноприла), поступово цю дозу слід збільшувати до оптимальної антигіпертензивної; 2) якщо рівень креатиніну підвищується більше, як на 30% в порівнянні з вихідним, то необхідно знизити дозу і видовжити інтервали між прийомами препарата; 3) не призначати одночасно з ІАПФ препарати, які гальмують синтез простагландинів, зокрема, аспірин та інші нестероїдні протизапальні засоби (вони гальмують клубочкову фільтрацію, протидіють індукованому ІАПФ посиленню ниркового кровоплину). Гіперкаліемію, яка виникає при лікуванні ІАПФ усувають “калій-незберігаючими” діуретиками (гіпотиазид, фуросемід).

Антагоністи рецепторів ангіотензину-ІІ (АІІА).Всі ефекти ангіотензину-ІІ здійснюються шляхом його впливу на мембранні рецептори клітин. Тепер ідентифіковано чотири типи ангіотензин-ІІ рецепторів: АТ_1А, АТ_1в, АТ₂, АТ₃, АТ₄.

Більшість відомих фізіологічних ефектів ангіотензину-ІІ пов’язано із стимуля­цією АТ₁. Ці рецептори є в серці, судинах, мозку, симпатичній нервовій системі, надниркових залозах.

Рецептори АТ₂ впливають гальмуюче на проліферацію та диференціювання клітин, зокрема, гладеньком’язових та ендотеліальних. У дорослої людини невелика кількість цих рецепторів є у нирках, надниркових залозах та в мозку. Однією з функцій АТ₂ може бути вазодилатація.

Рецептори АТ₃ знайдені поки що тільки у клітинах нейробластоми. Функцією АТ₄-рецепторів є зв’язок з ангіотензином ІV. До ангіотензину-ІІ ці утворення суттєвого відношення не мають.

Таким чином, оскільки АТ₁-рецептори є відповідальними за основні кардіоваскулярні ефекти ангіотензину-ІІ (А-ІІ), антагоністи цих рецепторів здатні викликати більш повну блокаду РААС.

Селективними антагоністами ангіотензивних рецепторів АТ₁-типу є препарати з групи зартанів - лозартан (козаар), ірбезартан (апровель), валзартан (діован), кандезартан, епрозартан тощо (табл. 24).

Всі АІІА є препаратами, які активно метаболізуються після їх адсорбції в шлунково-кишковому тракті. Причому, метаболіти АІІА мають значно більшу афінність до АТ₁-рецепторів, ніж сам препарат. Саме метаболіти забезпечують загальний ефект лікування. Важливо й те, що окрім пригнічення функціонування АІІ антагоністи ангіотензинових рецепторів можуть викликати і специфічні ефекти. Зокрема, АІІА підвищують синтез та вивільнення окису азоту (NO) - важливого релаксуючого судини фактора. Здійснюється це за рахунок активації АТ₂-рецепторів, що наступає за умови блокади АТ₁-рецепторів. Відтак, нагромадження ангіотензинів знову ж таки за умови блокади АТ₁-рецепторів призводить до посилення утворення вазодилатуючих простагландинів.

Внаслідок припинення контакту АІІ з рецепторами АТ₁-типу крім гіпотен­зивного ефекта спостерігаються наступні: регресія гіпертрофії лівого шлуночка (за рахунок стимуляції АТ₂-рецепторів підвищеною кількістю А-ІІ); зменшення протеїнурії (завдяки вибірковому зниженню тонуса еферентних артеріол нирок та зменшення внутрішньогломерулярного тиску); покращення гемодинаміки та гормо­нально-метаболічних змін (підвищення чутливості тканин до інсуліну, помірна урикозурія, невмішування у обмін глюкози, ліпідів, кінінів).

Зручність застосування АІІА полягає також в одноразовому на добу їх використанні. Вони добре комбінуються з діуретиками та антагоністами кальцію.

Препарати АІІА показані хворим гіперадренергічною і ангіотензин-ІІ-залежною формами гіпертензивної хвороби, в тому числі і у випадках серцевої недостатності, метаболічного синдрому Х, захворювань нирок з нирковою недостатністю, бронхообструктивним синдромом. Вони одинаково ефективні у молодих і літніх людей, чоловіків і жінок, на всіх стадіях гіпертензивної хвороби, не викликають сухого кашлю, периферійних набряків, дуже добре переносяться хворими. Зниження діастолічного і систолічного артеріального тиску крові триває 22-26 годин після прийому всередину 150 мг ірбезартану (50 мг лозартану).

Останнім часом з’явились рекомендації щодо доцільності посилення блокади РААС шляхом використання поряд з бета-адреноблокаторами (гальмують утворення реніна), інгібіторами АПФ (гальмують перетворення A-І в A-ІІ), антагоністами рецепторів АТ₁ до ангіотензина ІІ (інгібують зв’язування ангіо­тензину-ІІ з “своїми” рецепторами) ще й антагоністів альдостерона. З цією метою до складу чотирьох-компонентної схеми лікування хворих на гіпертензивну хворобу ІІ-ІІІ ступеня включають спіронолактони (альдактон, верошпірон) у відносно невеликих добових дозах (25→ 100 мг).

Отже, сучасна антигіпертензивна терапія базується на концепції про етіологічну, патогенетичну, біохімічну, гемодинамічну неоднорідність гіпертензив­ної хвороби. Саме тому лікування цих “багатьох гіпертонічних хвороб” (термін Г.Ф.Ланга) не може бути одинаковим для всіх хворих.

Основні положення нової стратегії лікування хворих на гіпертензивну хворобу є наступними. 1) Індивідуальна, диференційована терапія після попереднього встановлення добового профілю артеріальної гіпертензії та клінічного профілю захворювання. 2) Обов’язкова оцінка можливих від’ємних впливів антигіпертен­зивних препаратів на фактори ризику ІХС (гіпертриацилгліцеринемія, гіперхоле­стеринемія, цукровий діабет, гіпертрофія лівого шлуночка). 3) Відмова від жорстких схем лікування. 4) Надання переваги монотерапії. 5) Зміна ієрахії антигіпертен­зивних засобів: якщо раніше лікування гіпертонічної хвороби починали з діуретиків або бета-адреноблокаторів, то тепер - з інгібіторів АПФ і ангіотензин-ІІ-антаго­ністів.

Найбільш доцільним для практики є клінічне профілювання хворих на гіпертонічну хворобу в залежності від того, який регуляторний механізм функціонує у кожному конкретному випадку (М.С.Кушаковський, 1995). Власне за клінічним профілем тепер розрізняють такі клініко-патогенетичні форми гіпертонічної хвороби: 1) гіперадренергічну; 2) ангіотензин-ІІ-залежну; 3) гіпергідратаційну (об’єм-, Na⁺- залежну); 4) кальцій-залежну; 5) церебро-ішемічну; 6) метео-залежну.

Гіперадренергічна форма. Зустрічається у 15-40% хворих, переважно на ранніх стадіях захворювання. В крові підвищена концентрація норадреналіна і допаміна. Це релікт центрогенно-нервового гіперсимпатичного (Лангівського) механізму патогенеза ГХ. Основні клінічні ознаки: біль у ділянці серця, серцебиття, пульсація в голові, почервоніння обличчя, пітливість, зябкість, відчуття внутрішньої тривоги; пульс 80-90 ударів, переважає підвищення систолічного артеріального тиску, аускультативно посилений І тон на верхівці, акцент ІІ тону над аортою, висока фракція викиду за даними ЕхоКГ. Таким хворим показані бета-адрено­блокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності, а також агоністи І₁-імідазолінових рецепторів (фізіотенз).

Ангіотензин ІІ-залежна форма ГХ. Характеризується впертою діастолічною гіпертензією, блідістю шкіри. У таких хворих добрий ефект дає комбінація бета-адреноблокаторів, інгібіторів АПФ (каптоприл, еналаприл, фозіноприл), антаго­ністів АТ₁-рецепторів ангіотензину ІІ (ірбезартан, лозартан) та антагоністів альдо­стерона (спіронолактон, верошпірон).

Гіпергідратаційна (об’єм, - натрій-залежна) форма ГХ. Зустрічається у 12-15% хворих, частіше у жінок. Характерні ознаки: набряклість обличчя, параобіталь­ний набряк (особливо зранку після сну), зниження діуреза, чіткий зв’язок між споживанням солі і підвищенням артеріального тиску або розвитком гіпертензивних кризів. Ця форма є реліктом натрій-залежного механізму розвитку ГХ. В лікуванні таких хворих найбільше значення мають діуретики.

Кальцій-залежна форма ГХ. Характерна гіперкальцигістія - надмір іонів Са++ в гладком’язових клітинах резистивних судин, що призводить до надмірного скорочення і звуження просвіту судин. У цих хворих відсутня гіперадренергія, низький реніновий профіль. Позитивний тест з препаратами кальцію - після прийо­му 2 г кальцію цитрата рівень артеріального тиску падає. Допомагають таким хворим антагоністи кальцію (ретардні форми).

Церебро-ішемічна форма ГХ. Порушення оксигенації нервових центрів сприяють виникненню застійних вогнищ збудження в корково-підкіркових ділянках ЦНС, відповідальних за формування вазоконстрикторної домінанти. Це систоло-діастолічна артеріальна гіпертензія у старих людей, яка зумовлена хронічною ішемією мозку. Зустрічається у 16-18% хворих. Протікає сприятливо. Гіпертензивні кризи виникають рідко і мають дієнцефальне забарвлення (поліурія, гіперпери­стальтика кишечника, тремор пальців рук). Вони є наслідком порушення кровоплину у вертебро-базилярній ділянці мозку. У них понижений периферійний опір судин, тому частими є ортостатичні реакції. Показані таким хворим церебральні ангіопротектори, зокрема інстенон та антагоніст кальцію німотоп С. Інстенон є комбінованим препаратом, який містить три активних компоненти - гексобендин, етаміван, етофілін. Гексобендин збільшує утилізацію глюкози та кисню, стимулює анаеробне окислення. Етаміван покращує функціональний стан кори, підкірково-стовбурових структур, активізує вегетативні функції. Етофілін позитивно впливає на метаболізм міокарда, збільшує перфузійний тиск в судинах головного мозку. Призначається інстенон у дозі 2 мл в 250 мл ізотонічного розчину внутрішньовенно краплинно упродовж 5-7 днів, а в подальшому по 1 драже-форте двічі на день до місяця.

Німотоп С - є антагоністом кальцію з церебральною орієнтацією. У перших 10 днів препарат вводиться внутрішньовенно краплинно (5-10 мг в 250 мл ізотоніч­ного розчину), в подальшому по 30 мг 2-3 рази на день упродовж 2-3 місяців.

Окрему групу складають хворі з “метаболічним синдромом Х” (артеріальна гіпертонія, інсуліннезалежний цукровий діабет, ожиріння, дисліпідемія) та діабетичною нефропатією. Хворим на “метаболічний синдром Х” показана комбінація інгібіторів АПФ (едніт, ренітек, берліприл, енап, фозіноприл, лізиноприл) з антагоністами ангіотензину ІІ (ірбезартан, лозартан).

Важливою є верифікація артеріальної гіпертонії при наявності межової гіпертонії. За такими пацієнтами треба спостерігати щонайменше 3 місяці, спонукаючи їх змінити свій стиль життя (виключити вживання алкоголю, паління, зайнятись фізичною активністю, перейти на раціональне харчування з обмеженням кухонної солі тощо). Тільки при неефективності цих заходів треба вдаватись до медикаментозної корекції, домагаючись зниження артеріального тиску до 120/80 мм рт.ст. у молодих осіб і до 140/85 мм рт.ст. і менше у літніх та старших людей.

У разі неефективності монотерапії вважається доцільним не збільшення дози препарата, а комбінована терапія. Найбільш ефективними є комбінації діуретиків з бета-адреноблокаторами, інгібіторів АПФ з бета-адреноблокаторами, АIIА, антаго­ні­стами альдостерону.

Антагоністи кальцію добре поєднувати з інгібіторами АПФ (препарати тарка, лотрел), а альфа-1-адреноблокатори з бета-адреноблокаторами і антиоксидантами (карведілол).

До нових препаратів з антигіпертензивною дією відносять антагоністи серотонінових рецепторів (кетансерин), агоністи серотонінових рецепторів (урапідил, індорсамін), стимулятори простациклінсинтетази (циклетанін), інгібітори ендопептидази (кандоксатрил), антагоністи ендотелінових рецепторів (бозентан), блокатори Т-кальцієвих каналів (мібефрадил). Ці препарати відкривають новий напрямок у лікуванні гіпертензивної хвороби.

Препарати, які були розроблені у 50-х роках (резерпін, гідралазин, адельфан, клофелін) тепер хворим на артеріальну гіпертензію не рекомендують через велику кількість серйозних ускладнень.

Впроваджена в Україні в практику Національна програма з лікування арте­ріаль­ної гіпертонії дасть можливість: підвищити обізнаність населення про артеріальну гіпертонію до 90%; збільшити кількість хворих, які регулярно приймають антигі пертензивні препарати до 70-75%; знизити захворюваність на церебро-васкулярні ускладнення гіпертензивної хвороби на 20-30%, а ІХС -на 10%; знизити смертність від мозкових інсультів на 20-30%, від ІХС - на 10%.

Враховуючи поширеність гіпертензивної хвороби та її ускладнень, ефективне проведення профілактичних і лікувальних заходів буде сприяти збільшенню загальної тривалості життя населення України.