Ревматоїдний артрит.

Ревматоїдний артрит – захворювання інфекційно-алергічного походження з системним ураженням сполучної тканини, переважно суглобів, з характерним для аутоімунних захворювань хронічним, зазвичай, прогресуючим перебігом.

Епідеміологія. Жінки хворіють частіше, ніж чоловіки (3: 1). Захворювання може розвинутись в будь-якому віці, проте пік захворюваності припадає на п’яте десятиріччя. Поширеність ревматоїдного артриту складає 5, 2% для жінок і 2, 5% для чоловіків. У віці понад 75 років цей показник збільшується до 16% серед жінок і 6% серед чоловіків.

Етіологія. На сьогодні етіологія ревматоїдного артриту залишається остаточно не вивченою. Відсутні докази етіологічного значення травм, клімату, характеру харчування, стресових чинників, метаболічних або ендокринних впливів. Донині дискутується питання щодо можливості інфекційної етіології ревматоїдного артриту, зокрема вірусної. Особливо активно вивчають вірус Ебштейна-Барра, який персистує у В-лімфоцитах і впливає на синтез імуноглобулінів (антитіл).

В останні роки досліджують також роль генетичних факторів у розвитку ревматоїдного артриту. Доведені, зокрема, генетично зумовлені варіанти імунної відповіді. У таких хворих спостерігається підвищення частоти HLA DR₄^ֿ і DW₄-антигенів і зниження частоти HLA DR₂-антигена. Підвищення частоти HLA DR₄ і DW₄ може бути ознакою вроджених порушень імунорегуляції та неповноцінності імунних механізмів.

Патогенез. Ревматоїдний артрит розглядають сьогодні як аутоімунну, імунокомплексну патологію з ураженням сполучної тканини суглобів.

Основними ланками патогенезу ревматоїдного артриту є наступні:

· дисфункція імунної системи (зниження супресорної активності Т-лімфоцитів, гіперреактивність В-лімфоцитів);

· неконтрольований, надмірний синтез В-лімфоцитами антитіл класів IgG та IgM;

· вироблення В-лімфоцитами антитіл класу IgG та IgM проти модифікованого IgG (такого, що набув аутоантигенних властивостей) з формуванням при участі комплементу імунних комплексів типу IgG проти модифікованого IgG (циркулюють у крові) та IgM проти модифікованого IgG (в синовіальній рідині);

· вивільнення під впливом індукуючого агента (ретровіруса?, парвовіруса В19?) з фібробластів і Т-лімфоцитів цитокінів (інтерлейкіни IL-1, IL-2, IL-6, IL-4, IL-10, IL-15, TNFα -фактор некрозу пухлин);

· фагоцитоз імунних комплексів нейтрофілами (феномен рагоцитозу) з вивільненням медіаторів запалення – простагландинів, гістаміну, протеолітичних лізосомальних ферментів, кінінів, серотоніну, цитокінів.

Власне запалення синовіальної оболонки (синовіт) і деструкція хряща є результатом агресії з боку цитокінів та інших медіаторів запалення.

Сьогодні вважають, що в розвитку ревматоїдного синовіту беруть участь три механізми – неімунний, апоптозний та імуно-генетичний.

Патогенез ревматоїдного синовіту є наступним. Під впливом невідомого індукуючого агента (наприклад, ретровіруса або парвовіруса В₁₉) відбувається трансформація протоонкогенів (sis, myb, myc, ras) синовіальних фібробластів з їх проліферацією і адгезією (паноцити?) на суглобовому хрящі, з подальшою активацією протеінкіназ, виділенням фібробластами цитокінінів IL-1, IL-1Ra, IL-6, TNF-α, TNF-α SR, розвитком запалення і деструкції хряща і кістки (рис.6.1).

Цей головний клітинний сигнальний каскад, названий онкогенним мереживом (oncogene network), є свідченням Т-незалежного, тобто неімунного шляху розвитку ревматоїдного артриту.

Другий механізм – апоптозний. Апоптоз – це запрограмована клітинна смерть. Згідно концепції “засвідченого” апоптозу (bystander apoptosis) в синовіальній оболонці нагромаджується надмірна кількість апоптозних клітин.

Протоонкогени bcl-2 (інгібітор кінцевих механізмів апоптозу), bcl-xl (смертельне інгібування), bcl-xs (промоутери апоптозу) визначають подальшу долю фібробластів.

Рис. Ревматоїдний артрит з типовою дефомацією китиць

(адаптовано за Р.Хеггліним, 1965).

Третій механізм – імуногенетичний. Активація Т-клітин, взаємодія Т-клітинних рецепторів і подальша імунопроліферація призводять до виділення лімфоцитами цитокінінів IL-4, IL-15, IL-10, IL-2/IL-2Ra і виникнення імунного запалення, яке посилює деструкцію хряща і кістки. На жаль, не з’ясовані причини активації клітин імунної системи та їх інтенсивної міграції в синовіальну тканину.

В синовіальній оболонці і синовіальній рідині багато фібробласних і макрофагальних цитокінінів IL-1, IL-6, TNF-α і мало лімфоцитарних IL-2 та IL-4.

IL-1 – одна з ключових прозапальних молекул синовіальної оболонки при ревматоїдному артриті. Основна його функція – стимуляція фібробластоподібних синовіоцитів до продукції ензимів (колагенази, стромелізину), які руйнують хрящ. Крім того, IL-1 гальмує продукцію компонентів синовіального і хрящового матриксів, а також колагену IV типу. Природнім інгібітором IL-1 в синовіальній оболонці є антагоніст рецепторів до IL-1 (IL-1Ra), однак достатньої кількості IL-1Ra медикаментозно досягти важко (це можливо шляхом переносу генів).

Цитокін TNF-α (подібний до IL-1) продукується фібробластами, макрофагами, лімфоцитами, ендотеліоцитами. Він, як і IL-1, є прозапальним цитокіном. Збільшення його кількості у синовіальній рідині є маркером активації ревматоїдного запалення.

Прозапальний IL-6 також є маркером активності ревматоїдного артриту, особливо при низькій клінічній активності процесу.

Збільшення в синовіальній рідині IL-10 (продукують Т-лімфоцити, макрофаги, моноцити) зумовлене зростанням в ній кількості ревматоїдного фактору.

IL-15 (продукують лімфоцити і ендотеліоцити) відіграють важливу роль в міграції Т-лімфоцитів у вогнище запалення.

Таким чином, патогенез ревматоїдного артриту є результатом взаємодії неімунних, апоптозних та імунних механізмів, наслідком чого є інфільтрація синовіальної оболонки імунокомпетентними клітинами з подальшою імунопроліферацією, запаленням і деструкцією хряща і кістки. Провідне значення в імунопатогенезі належить відповіді СD₄-лімфоцитів на індукуючий агент. Цитотоксичні лімфоцити і природні кілери специфічно виділяють гранзим А і перфорин. Гранзим А викликає деградацію альфа-2-ланцюгів колагену IV типу і володіє противірусною активністю, а перфорин є одним з тригерів апоптозу. Біля 75% гранзим А-позитивних лімфоцитів є природними кілерами (СD₁₆ або СD₅₆). Гранзим А може активувати виділення IL-1-β (індуктора апоптозу). Біля 40% мононуклеарів, що інфільтрують синовіальну оболонку – це плазматичні клітини.

Безпосередньою причиною основних проявів ревматоїдного артриту – деградації хряща і кістки – є інфільтрація тканини хряща трансформованими пухлино­подібними синовіальними фібробластами.

Патоморфологія. Патоморфологічні зміни з боку суглобів мають стадійний характер.

У першій стадії (ексудативній) виникає набряк, повнокрів’я синовіальної оболонки, мукоїдне набухання, випотівання фібрину, гіперплазія ворсинок, формування синовіту.

Друга стадія (ексудативно-проліферативна) проявляється розвитком грануля­ційної тканини, яка наповзає на хрящ у вигляді рогівковиці (пануса). Відбувається руйнування хряща, утворення узур, секвестрів, які занурюються у субхондральну кістку.

Третя стадія (проліферативна) характеризується ушкодженням суглобових поверхонь, що вкриваються фіброзною тканиною, звуженням суглобової щілини, утворенням фіброзно-кісткового анкілозу. Табл. 52.

Клініка. Клінічна картина ревматоїдного артриту характеризується великим розмаїттям. Це захворювання не має клінічної специфіки, що створює труднощі в диференційній діагностиці.

Розпочинається захворювання із скутості в суглобах, яка виникає в другій половині ночі і триває до ранку, симптому “щільних рукавичок”, “корсета”. Чим більша активність ревматоїдного процесу, тим триваліша скутість.

Суглобовий синдром характеризується монотонністю, тривалістю, збереженням залишкових явищ після лікування.

У 2/3 хворих захворювання розпочинається з поліартриту. Уражаються ІІ та ІІІ п’ястково-фалангові, проксимальні міжфалангові, плесно-фалангові, колінні та променево-зап’ясткові, ліктьові та надступаково-гомілкові. До суглобів винятку відносять дистальні міжфалангові, перший п’ястково-фаланговий суглоб (великих пальців китиць рук), проксимальний міжфаланговий суглоб мізинця.

Конкуруючими проявами в дебюті ревматоїдного артриту є реактивні артрити, “паліндромний” (епізодичний) артрит, гострий артрит з місцевим підвищенням температури, набряком, периартикулярними змінами.

Клінічні варіанти суглобово-зв’язкових уражень:

· ульнарна девіація китиць у вигляді “плавців моржа”, деформація пальців рук у вигляді “шиї лебедя”, китиць і пальців у вигляді “лорнетки” (значна згинальна контрактура китиць та пальців);

· вальгусна (рідше – варусна) деформація колінних суглобів;

· розриви синовіальної оболонки та тендосиновііти;

· атрофія навколишніх м’язів та послаблення капсульно-зв’язкового апарату.

Найбільш частими клінічними варіантами суглобового синдрому при ревматоїдному артриті є наступні:

· ревматоїдна китиця – ураження п’ястково-фалангових та проксималь­них міжфалангових суглобів з контрактурами, атрофією м’язів, рожево-синюшним забарвленням шкіри дoлонь;

· ураження променево-зап’ясткових суглобів;

· ураження ліктьових суглобів з швидким розвитком згинальних контрактур і ревматоїдними вузликами;

· ураження суглобів стіп, переважно плесно-фалангових суглобі в (ІІ-IV) з розвитком halux valgus (при цьому артрит суглоба великого пальця розвивається рідко);

· ураження колінного суглоба (характерно для чоловіків молодого і середнього віку) з формуванням кисти Беккера; при цьому в деяких випадках виникає гіпермобільність суглоба, неправильна установка кінцівки, атрофія чотириголового м’яза стегна.

Ураження хребта при ревматоїдному артриті має зазвичай доброякісний характер. Частіше пошкоджуються суглоби шийного відділу хребта із зміщенням хребців, підвивихами і, як наслідок, компресією спинного мозку. Грудний і поперековий відділи хребта уражаються на пізніх стадіях. Так само на пізніх стадіяхвиявляють ураження суглобів тазу, кульшових суглобів(у разі тривалої терапії глюкокортикостероїдами інколи розвивається асептичний некроз головки стегнової кістки), можливий також розвиток симптому Томаса (вкорочення кінцівки на боці ураження). Рідко пошкоджуються плечові, грудинно-ключичні та скронево-щелепні суглоби.

Позасуглобові прояви. До них відносять синдром Рейно, лихоманку, втрату маси тіла, атрофію м’язів, збільшення лімфатичних вузлів. Частіше збільшуються ті лімфатичні вузли, крізь які проходить лімфа від уражених суглобів. Вони безболісні, не злучені з навколишніми тканинами.

Підшкірні вузли. Зустрічаються у 25-30% хворих. Це безболісні утворення діаметром від 2-3мм до 2-3см. Вони локалізуються у місцях, які найбільше піддаються механічному тиску: розгинальна поверхня ліктьової кістки поблизу ліктьового суглоба, ахілові сухожилки, сідничні горби. Деколи вони є в ділянці дрібних суглобів китиць і стіп. Часто уражаються піхви сухожилків згиначів і розгиначів пальців, внаслідок чого виникає болючість, припухлість та крепітація при рухах (китицею). У сухожилках можуть формуватись ревматоїдні вузлики, що може бути причиною “замикання” пальців. Причиною розривів сухожилків, зазвичай, є ті ж ревматоїдні вузлики.

Васкуліт. Спостерігається лише у хворих на серопозитивний ревматоїдний артрит. Як правило, він поєднується з ревматоїдними вузликами. Найбільш частими виявами васкуліту (артерііту) є невеликі вогнища некрозу в ділянці нігтьового лона, дігітальний васкуліт, некрози шкіри гомілок, цереброваскулярна недостатність, периферійна гангрена, оклюзія судин брижі кишечника.

У половині випадків васкуліт поєднується з периферійною нейропатією у вигляді множинного мононевриту (оклюзія vasa nervorum), чутливої або чутливо-рухової симетричної полінейропатії чи компресійної нейропатії. У 2/3 хворих на ревматоїдний артрит розвивається синдром “зап’ясткового каналу” з порушенням інервації китиці і важкими функціональними наслідками.

Легені і плевра. “Ревматоїдна легеня” – пневмонієподібні зміни у легенях. Однобічний ревматоїдний плеврит (частіше у чоловіків) характеризується стерильним плевральним ексудатом з низьким вмістом глюкози (< 20мг/100мл). Фіброзуючий альвеоліт виникає лише у хворих на серопозитивний ревматоїдний артрит, він характеризується прогресуючою задишкою, сітчастим затіненням легень при рентгендослідженні, симптомом склерофонії (своєрідної крепітації, яку порівнюють із звуком при розкритті целофанового пакета), ознаками бронхіальної обструкції. Рідше в легенях знаходять ревматоїдні вузли, ознаки пневмоконіозу.

Серце. Найчастіше при “ревматоїдному серці” уражається перикард (ексудативно-адгезивний, рідше – констриктивний перикардит) та ендокард з пошкодженням мітрального і аортального клапанів.

Ураження очей – спостерігається рідко. За таких умов можливі сухий кератокон’юнктивіт, склерит або склерокератит, перфоративна склеромаляція.

Шкіра. З прогресуванням захворювання розвивається атрофія шкіри, вона стає прозорою і блискучою, особливо в ділянці пальців та гомілок. При цьому можливе спонтанне звиразкування шкіри гомілок, що може бути пов’язане з ендартеріітом. Часто зустрічається еритема долонь, livedo reticularis (варіант шкірного васкуліту).

Нирки. Їх ураження можуть бути різноманітними – від швидкоплинної протеїн- та циліндрурії до прогресуючого нефропатичного синдрому та гематурії.

Синдром Фелті (ревматоїдний артрит із спленомегалією і лейкопенією). Характеризується поєднанням ревматоїдного артриту із гіперсплензімом, втратою маси тіла, генералізованим збільшенням лімфатичних вузлів, пігментацією шкіри і виразками гомілок. У 90% таких хворих у крові виявляють ревматоїдний фактор у високому титрі. Може бути позитивним і LE-клітинний феномен. Цитопенічний синдром характеризується насамперед зменшенням числа нейтрофілів (менше 2, 0× 10⁹/л). В подальшому можливий розвиток агранулоцитозу.

Додаткові методи обстеження. Найважливіше значення має прискорена ШОЕ, яка може зберігатись високою навіть за умови нормалізації інших клінічних і лабораторних критеріїв активності ревматоїдного процесу.

У разі важкого і тривалого перебігу розвивається анемія (мегалобластна анемія, гіперспленізм). У ранньому періоді захворювання реєструється лейкоцитоз, в подальшому – лейкопенія.

Ревматоїдні фактори. Розрізняють ревматоїдні фактори, асоційовані з IgM (у 80% хворих на ревматоїдний артрит і у 5% здорових людей), IgG та IgM. Виявляють ревматоїдний фактор з допомогою реакції аглютинації еритроцитів барана Ваалера-Роузе (при титрі 1: 32 і більше) або латекс-тесту (при титрі 1: 20 і більше). Результати цих тестів використовують для верифікації серопозитивного та серонегативного ревматоїдного артриту.

З метою з’ясування активності ревматоїдного процесу використовують також наступні показники:

· збільшення альфа-2-глобулінів (ознака деструкції сполучної тканини і гострої фази процесу, норма – до 8%);

· гіпергаммаглобулінемія (критерій активності та важкості процесу, норма – до 18%);

· гіперфібриногенемія (критерій активності і важкості процесу, норма – 0, 003-0, 005г/л);

· збільшення у крові кількості глікопротеїнів (відповідно до важкості процесу);

· дифеніламінова проба (норма – до 210 ОД);

· серомукоїд (норма – 0, 75г/л);

· С-реактивний протеїн (критерій гострої фази процесу і його динаміки).

Антинуклеарні антитіла виявляють у 30%, а LE-клітини – у 5-10% хворих на ревматоїдний артрит (табл. 53).

В диференційній діагностиці хвороб суглобів використовують також аналіз синовіальної рідини. У випадку ревматоїдного артриту синовіальна рідина жовтого або зеленого кольору, каламутна, низької в’язкості, з поганим муциновим згустком, кількістю лейкоцитів 5-25× 10³/мл (нейтрофілів 50%), з наявними специфічними клітинами – рагоцитами, кількістю загального білка 40-60г/л (норма 10-15г/л).

Рагоцити – це лейкоцити із зеленуватими включеннями в їх цитоплазмі, що містять фагоцитований ревматоїдний фактор (IgG + модифікований IgG в якості аутоантигена + комплемент).

Одним з надійних методів оцінки важкості ревматоїдного артриту є рентге­нологічне дослідження. Рентгенологічні зміни при ревматоїдному артриті поділя­ються на ранні і пізні.

До ранніх змін належать: атрофія субхондральної та пограничної пластинки (звапнення суглобового хряща та губчастого пласта кістки); розмита структура епіфіза кістки; епіфізарний остеопороз – плямистий та дифузний; ущільнення та потовщення периартикулярних тканин; нечіткість контурів та структури суглоба (внаслідок синовіту); звуження суглобової щілини; ерозії та узури суглобових поверхонь.

Пізніми змінами є наступні: значний остеопороз; нерівність суглобових поверхонь (внаслідок значної узурації); руйнація суглобових поверхонь; наявність кист; зникнення головок п’ястових кісток (остеолітична форма); різке звуження або ж повне зникнення суглобових щілин; підвивихи, ульнарна девіація, анкілози, протрузія кульшової западини. Табл. 54.

Диференційний діагноз. Окрім серопозитивного ревматоїдного артриту та інших ревматоїдних артритів (серонегативного, хвороби Стіла у дорослих, ревматоїдного бурситу, ревматоїдного вузлика тощо), до запальних поліартропатій відносяться псоріатичні і ентеропатичні (при хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті тощо) артропатії, юнацький (ювенільний) артрит, подагра, паліндромний ревматизм тощо.

Псоріатичні артропатії (дистальна міжфалангова псоріатична артропатія, мутилюючий артрит, псоріатичний спондиліт та інші) характеризуються ознаками, що нагадують ревматоїдний артрит і псоріаз. Деякі клініцисти вважають, що це особлива форма ревматоїдного артриту. Проти самостійного характеру цього захворювання свідчить те, що зміни в суглобах при псоріатичному артриті неможливо відрізнити від змін при ревматоїдному артриті. До того ж ураження нігтьових фаланг пальців тривалий час можуть і не супроводжуватись псоріатичними змінами. У більшості ж хворих ураження суглобів настають значно пізніше, ніж псоріаз. Зазвичай вважається, що діагноз псоріатичного артриту слід виставляти лише у тих випадках, коли захворювання розпочинається з останніх міжфалангових суглобів. При цьому нігті змінюють свій колір, потовщуються, вкриваються повздовжньою посмугованістю. На рентгенограмах виявляють значне руйнування кісток, як це зустрічається при найважчих формах ревматоїдного артриту.

Серед найважливіших ознак захворювання виділяють (адаптовано за В.М.Коваленко, 1999):

· біль і опухання дистальних суглобів пальців рук і/чи ніг;

· біль і опухання всіх 3-х суглобів одного пальця руки чи ноги – “осьове ураження”(дактиліт);

· асиметричний моно-олігоартрит;

· біль в п’яті;

· нічний (ранішній “глибокий”) біль в крижах;

· псоріаз у пацієнта чи близьких родичів;

· негативний ревматоїдний фактор;

· збільшена ШОЕ;

· виявлені на рентгенограмі суглобів, поряд розміщені ерозивно-деструктивні зміни і периостальні напластування (“протуберанці”), а також періостит, акроостеоліз, анкілози.

В лікуванні псоріатичних артропатій віддають перевагу внутрішньосуглобовому введенню глюкокортикостероїдів (3-6 ін’єкцій), тривалому прийому НПЗС. При поліартикулярній, ревматоїдоподібній і мутилюючих формах призначають базову терапію препаратами золота (тауредон), цитостатиками (метотрексат), сульфасалазином. Серед еферентних методів найбільш ефективним є плазмаферез.

Юнацький (ювенільний) ревматоїдний артрит. Ця різновидність юнацьких артритів теж входить до рубрики запальних поліартропатій. Зустрічається у США з частотою 100 на 100000 дітей.

Є декілька клінічних варіантів його перебігу:

- Синдром Стіла (гострий початок, висока температура тіла, ураження великих і дрібних суглобів та хребта, значні ексудативні прояви, деформація суглобів, поліморфний висип на шкірі, лімфаденопатія, спленомегалія. Можливі летальні виходи).

- Алергосептичний синдром (подібний до псевдосептичного синдрому у дорослих).

- Суглобово-вісцеральна форма з обмеженими вісцеритами.

До юнацьких (ювенільних) артритів тепер відносять: юнацький ревматоїдний артрит (з ревматоїдним фактором чи без нього); юнацький анкілозуючий спондиліт;

юнацький артрит з системним початком (хвороба Стіла); юнацький поліартрит (серонегативний); пауціартикулярний юнацький артрит з первинним ураженням великих суглобів і важким ураженням очей (ірит, іридоцикліт); юнацький артрит при псоріазі; юнацький артрит при хворобі Крона; юнацький артрит при виразковому коліті.

Паліндромний ревматизм.Це одна з форм артритів, що проявляється нападами запалення суглобів з яскравою участю навколосуглобових тканин. Зустрічається у молодому віці (20-25 років). Характеризується раптовим запаленням одного з суглобів, яке розвивається дуже швидко і досягає повного розвитку за декілька годин. Зворотній розвиток так само триває декілька годин або днів і закінчується повним видужанням. Зазвичай уражається один із суглобів, хоча інколи процес охоплює декілька суглобів. Частіше пошкоджуються суглоби китиць, плечові, ліктьові, гомілковоступеневі, скронево-щелепні, грудиноключичні суглоби, а також суглоби шийного відділу хребта. Реакція навколосуглобових тканин нагадує ангіоневротичний набряк. Він не завжди займає поверхню всього суглоба. Шкіра в зоні набряку дещо червона або синьо-багряна. Під шкірою в ділянці суглобів пальців виявляють вузли, які зникають через декілька днів. Напади не супроводжуються загальною реакцією. ШОЕ зрідка прискорене до 35мм/год. Рентгенологічно не знаходять якихось істотних відхилень. Напади повторюються через різні інтервали часу (від декількох годин до декількох днів або тижнів). Описані випадки по 100-250 нападів упродовж року. За даними пункційної біопсії спостерігаєтьсясиновіальний випіт, поліморфноядерний склад ексудату. Не розвивається пануа або війкуватий синовіт. В шкірі виявляють неспецифічні запальні зміни.

Етіологія цього суглобового синдрому залишається нез’ясованою. Припускають зв’язок з алергічними реакціями (кропив’янкою), однак це не доведено.

Швидкий розвиток набряку суглоба, болючість, локалізація у суглобах пальців, поява вузликів вимагають диференціації з нападом подагри. Однак, на відміну від подагри, при паліндромному ревматизмі немає збільшення сечової кислоти в крові, вузли не подібні до подагричних гуль, до того ж вони зникають дуже швидко.

Близькими до ревматоїдного артриту є синдром Шегрена та хвороба Бехтєрева.

При синдромі Шегрена (входить до рубрики системних уражень сполучної тканини), окрім запальної реакції в суглобах, яка нагадує ревматоїдний артрит, знаходять сухий керато-кон’юнктивіт, ознаки ураження білявушних залоз (припухлість, болючість), позитивні тести з бенгальським рожевим та Ширмера.

Іноді синдром Шегрена поєднується із системною склеродермією, системним червоним вовчаком, вузликовим поліартериітом, саркоїдозом Бека.

Лікують синдром Шегрена глюкокортикостероїдами, цитостатиками, амінохіноліновими препаратами.

Хвороба Бехтєрева (анкілозуючий спондилоартрит), що відноситься до рубрики запальних спондилопатій (спондилоартропатій), за етіологією і патогенезом нагадує ревматоїдний артрит. Її особливістю є схильність до швидкого окостеніння зв’язкового апарату хребта. Спочатку розвивається типовий синовіт з відомою гістоморфологічною характеристикою і випотом у суглоби, відтак - дегенерація хряща і кістковий анкілоз. Окостеніння починається з місця прикріплення суглобової сумки. В подальшому виникають виражений остеопороз та остеосклероз.

Фіброзний хрящ міжхребцевих дисків руйнується і заміщується сполучною тканиною, поступово наростає процес окостеніння дисків, хребет набуває форми “бамбукової палиці”.

В клінічній картині хвороби Бехтєрева домінують два основні симптоми: біль і порушення рухомості хребта. В “доспондільозний” період характерний непостійний біль в кінцівках, плечах, грудній клітці. Частіше біль локалізується у попереково-крижовій і сідничній ділянках, іноді – у грудній клітці, нагадуючи міжреберну невралгію, або ж в п’яті – у місці прикріплення ахілового сухожилка (тендопериостоз). З боку очей виявляють іридоцикліт. Поступово на фоні болю з’являється і невпинно прогресує скутість хребта і обмеження його рухомості. Скутість є наслідком не лише запальної реакції з боку хребта, але і рефлекторно зумовлених контрактур м’язів. “Доспондильозний” період триває 2-3 роки, що вказує на повільний розвиток захворювання. В подальшому розвивається період сформованої клінічної картини. Поступове окостеніння і анкілоз хребців призводять до деякого зменшення болю. Проте, водночас прогресує обмеження рухомості хребта – аж до повного знерухомлення. Загальні явища при цьому рідко є ясно вираженими (тому деякі клініцисти стверджують, що нібито це захворювання не носить запального характеру). Деформація хребта характеризується прогресуючим “перетворенням” поперекового лордозу в кіфоз і зростанням грудного кіфозу, який компенсується посиленням шийного лордозу. Хворий набуває характерної пози “прохача” – зігнутий допереду тулуб з високо піднятою головою. Наростає обмеження дихальних рухів, знижується дихальна ємність легень, розвивається діафрагмальне дихання. Підчас вдиху різко вип’ячується живіт – “симптом футбольного м’яча”. Поряд з болем у хребті наростає біль в кістках (п’ят, гребенів клубових кісток, лонного зчленування) та в місцях прикріплення м’язів стегон. Часто при хворобі Бехтєрева розвиваються амілоїдоз нирок, однобічні ірити, дегенеративні зміни міокарда.

Виділяють наступні діагностичні критерії хвороби Бехтерєва:

· біль в крижах впродовж 3 місяців, що зменшується при фізичних вправах, в спокої – постійна;

· обмеження рухомості поперекового відділу хребта в сагітальній і фронтальній площинах;

· зменшення екскурсії грудної клітки по відношенню до норми, належній віку і статі;

· рентгенологічні дані: двобічний сакроілеїт 2-4 стадії або однобічний сакроілеїт 3-4 стадії.

Достовірним є діагноз при наявності рентгенологічних даних і одного з клінічних критеріїв.

В диференційному діагнозі з ревматоїдним артритом слід пам’ятати, що хвороба Бехтєрева частіше трапляється у чоловіків у віці 15-30 років. Окостеніння зв’язок є обов’язковою ознакою, переважає субхондральний склероз (при ревматоїдному артриті переважає субхондральний остеопороз). До того ж ревматоїдний фактор при хворобі Бехтєрева виявляють лише у 20% хворих (при ревматоїдному артриті – у 90-95% хворих).

Лікування хвороби Бехтєрева полягає у застосуванні нестероїдних протизапальних засобів, сульфасалазину (2 г/денно), глюкокортикостероїдів, мідо­кал­му чи скутамілу С (для зменшення м’язевого спазму), лікувальної фізкуль­тури тощо.

Часто виникають труднощі у диференційній діагностиці ревматоїдного артриту з ревматичним артритом та артрозами (зокрема з первинним деформуючим остеоартрозом). У наведеній нижче табл. 55 подані основні відмінності цих нозологій.

Діагноз ревматоїдного артриту вимагає диференціювання його з інфекційними артропатіями. Серед них найбільш часто зустрічаються туберкульозний, гонорейний та бруцельозний артрити, а також хвороба Рейтера.

Туберкульозні артрити є у двох формах – інфекційно-алергічній, описаній Понсе, і метастатичній.

Туберкульозні інфекційно-алергічні артрити характеризуються симетричним або ж асиметричним ураженням дрібних суглобів по типу “хронічного суглобового ревматизму”. Інфекційно-алергічний артрит туберкульозної етіології зазвичай протікає підгостро або хронічно. За характером і динамікою перебігу ураження суглобів важко відрізнити від змін при ревматоїдному артриті. Важливо, що у деяких випадках запалення може бути локалізоване лише в одному суглобі, що

значно затруднює диференційний діагноз. При цьому виявити первинну локалізацію туберкульозу дуже важко, допускається позалегенева локалізація туберкульозного вогнища (лімфатичні вузли, селезінка, мигдалини, сечостатеві органи).

Метастатичні туберкульозні артрити зазвичай є моноартикулярними. Частіше це стосується туберкульозу кульшового суглоба. Діагноз ставиться на підставі старанно зібраного анамнезу і детального обстеження хворого. Можливе й поєднання обох цих захворювань. Саме тому у всіх випадках, де припускається роль туберкульозу в етіології суглобових захворювань, правильним є застосування протитуберкульозних засобів на фоні протиревматичної терапії.

Гонорейний артрит. Зустрічається рідко. Можливі дві форми захворювання – інфекційно-алергічна і метастатична. Для метастатичних гонорейних артритів характерна картина важкого ексудативного запального процесу із залученням навколосуглобових тканин, нестерпним болем і раннім розвитком анкілозів. Частіше уражаються великі суглоби нижніх кінцівок, рідше – верхніх. У чоловіків частіше зустрічається запалення колінного суглоба, у жінок – променево-зап’ясткового і ліктьового суглобів. Постановка діагнозу не викликає труднощів, якщо суглобова реакція розвивається одразу з гонореєю. Важче у тих випадках, коли гонорея є хронічною. Про гонорейний артрит слід думати, якщо суглоб різко болючий. Навколосуглобовий набряк сильно виражений, рано розвивається остеопороз і спостерігається схильність до анкілозу. В диференційній діагностиці допомагають серологічні реакції на гонорейну інфекцію. Разом з тим, їй не надають особливо значення, якщо артрит розвинувся через 10-15 років після перенесеної гонореї З іншого боку, позитивна серологічна реакція завжди виправдовує призначення специфічного антигонорейного лікування.

Бруцельозні артрити. Перебігають зазвичай підгостро або хронічно. Іноді артрит є єдиним симптомом бруцельозу. За характером і перебігом вони нагадують підгострі форми ревматоїдного артриту із залученням великих суглобів. Симетричність ураження здебільшого відсутня. Часто зустрічаються зміни з боку хребта і крижово-клубових суглобів.

Хворіють частіше сільськогосподарські працівники (ветеринарні лікарі, зоотехніки, доярки). Діагноз підтверджують бактеріологічними і серологічними дослідженнями або шкірними алергічними пробами. Рентгенологічно зміни нагадують туберкульозний сакрококсит і спондиліт, однак без великих вогнищ руйнування та із значними реактивними ущільненнями хребців і розвитком остеофітів. Лікують основне захворювання – бруцельоз.

Синдром Рейтера відноситься до реактивних артропатій (рубрика – інфекційні артропатії) і характеризується клінічною тріадою: артритом, уретритом та кон’юнктивітом. Доведено, що причиною даного захворювання є хламідії (а не збудники дизентерії чи гонореї, як вважалось раніше). Зазвичай уражаються великі суглоби (колінні, гомілково-ступеневі, ліктьові, крижово-клубові). Іноді в процес залучаються і дрібні суглоби. Відсутня симетричність уражень. У частини хворих спостерігається різкий біль у суглобах. Рентгенологічно знаходять потовщення окістя та остеопороз. З боку очей має місце ірит, іридоцикліт, епісклерит, точковий кератит. З боку сечостатевої системи у чоловіків виявляють простатит (інколи з нагноєнням і проривом), цистит, баланіт, уретрит, у жінок – уретрит, цистит, цервіцит. Хворих турбує також нездужання, підвищення температури тіла (ремітуючого типу). В крові знаходять прискорену ШОЕ, лейкоцитоз з мононуклеозом, еозинофілію, збільшення α -, β -, γ -глобулінів. Іноді є ознаки стоматиту, гінгівіту, кератодермії, дизентерії, а у деяких – виявляють збільшення селезінки, лімфаденопатію, плеврит, перикардит.

В лікуванні синдрому Рейтера найкращі результати одержані при застосуванні тетрациклінів, макролідів, фторхінолонів в комплексі з НПЗС (у важких випадках (кардит, ірит, гарячка, схуднення, лабораторні показники високої активності процесу) ГКС) та базовими препаратами (метотрексат).

Лікування. Основними принципами лікування хворих на ревматоїдний артрит є наступні: 1) протизапальна терапія; 2) імунокорекція; 3) місцеве лікування; 4) непряма лімфотропна терапія; 5) екстракорпоральні методи лікування; 6) санаторно-курортне лікування.

Основними напрямками протизапальної терапії ревматоїдного артриту є наступні:

- гальмування синтезу або вивільнення прозапальних цитокінів – інтерлейкінів IL-1, IL-6, IL-8, фактора некрозу пухлин – альфа (TNF-α), сироваткових протеїнкіназ, медіаторів запалення типу гістаміну, серотоніну, прозапальних простагландинів, О, NO;

- стабілізація лізосомних мембран з метою попередження виходу з клітин лізосомальних гідролаз, здатних пошкоджувати клітини і тканини;

- гальмування продукції макроергічних сполук, особливо АТФ, в процесах окисного і гліколітичного фосфорилювання (запалення дуже чутливе до нестачі енергії, тому зменшення вироблення АТФ сприяє інгібуванню запального процесу);

- зменшення проникності капілярів, що сприяє зниженню ексудації і обмеженню запального інфільтрату;

- модифікація субстрату запалення, тобто деяка зміна структури тканинних компонентів в напрямку попередження їх взаємодії з медіаторами запалення, цитокінами, TNF-α;

- призупинення проліферативної фази запалення, тобто прогресування продуктивних процесів (утворення контрактур, анкілозів тощо);

- стимуляція природних протизапальних механізмів саногенезу, скерованих на протидію імунним, апоптозним та неімунним факторам патогенезу ревматоїдного артриту.

Складовими частинами протизапальної фармакотерапії в широкому розумінні слова є наступні:

1. Актуальна, або власне протизапальна (антифлогістична) терапія:

1.1. Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).

1.2. Глюкокортикостероїди.

2. Базова терапія.

3. Блокатори Н₁-рецепторів гістаміну.

4. Системна ензимотерапія.

Антифлогістична терапія. Під антифлогістичною терапією розуміють неспецифічну протизапальну терапію, яка знімає синдром гострого запалення, але не впливає на перебіг захворювання. Антифлогістична терапія проводиться з використанням нестероїдних протизапальних засобів і глюкокортикостероїдів.

За хімічною структурою нестероїдні протизапальні засоби поділяють на наступні групи:

І. Похідні кислот.

1. Арилкарбонові кислоти:

· Саліцилові кислоти (саліцилати) – кислота ацетилсаліцилова, дифлунізал, магнію саліцилат, натрій саліциловокислий.

· Антранілові кислоти (фенамати) – флуфенамінова, мефенамінова, меклофенамінова, глафенін.

· Амінобензойні кислоти – фенацетин, парацетамол.

2. Арилалканові кислоти:

· арилоцтові кислоти – диклофенак натрію (ортофен, вольтарен), алклофенак, фенклофенак, фентиазак.

· арилпропіонові кислоти – ібупрофен (бруфен, мотрин), кетопрофен, фенбуфен, напроксен, сургам.

· гетероарилоцтові кислоти – толметин, зомепірак.

· похідні індолу – індометацин (метиндол, індоцид), суліндак.

3. Енолові кислоти

· Піразолони – бутадіон (фенілбутазон), аналгін (метамізол), фепразон, фенопіразон; амідопірин.

· Оксиками – піроксикам (фелден), ізоксикам (пацил), мелоксикам (моваліс).

ІІ. Препарати іншої хімічної будови:

· Сульфонаніліди – німесулід (месулід, німесил).

ІІІ. Комбіновані препарати:

· Артротек (диклофенак + мізопростол), напратек (напроксен + мізопростол).

Механізм дії нестероїдних протизапальних засобів зводиться до блокади синтезу циклооксигенези (ЦОГ) – ключового біфункціонального ферменту, що бере участь в метаболізмі арахідонової кислоти, утворенні прозапальних і протизапальних простагландинів. Тепер розрізняють дві ізоформи ЦОГ. Перша з них (ЦОГ-1) є структурним ферментом, що приймає участь у синтезі простагландинів (PGE₂, PGI₂), які регулюють нормальні фізіологічні функції різних органів і систем, зокрема шлунка, нирок, ендотеліоцитів, тромбоцитів. В той же час, активація ЦОГ-2 призводить до посиленого синтезу профлогістичних (прозапальних) простагландинів. Саме цей механізм і активується при ревматоїд­ному артриті.

Новітні дослідження доводять, що більшість нестероїдних протизапальних засобів у більшій мірі пригнічують активність ЦОГ-1, ніж ЦОГ-2. Ось чому при тривалому призначенні інгібіторів ЦОГ-1 так часто виникають гастропатії, нефропатії, артеріальна гіпертензія, дестабілізація ішемічної хвороби серця. Упродовж останніх років синтезовано ряд селективних інгібіторів ЦОГ-2, які поряд з досить вираженим клінічним ефектом володіють значно меншою пошкоджу вальною дією щодо шлунка, нирок, судин, згортальної системи крові. Серед таких препаратів чільне місце посідають німесулід (месулід), мелоксікам (моваліс), етодолак. Месулід призначають по 100мг, а моваліс – по 7, 5мг 1-2 рази на день всередину. Тривалість курсу лікування визначається за динамікою клінічних та лабораторних критеріїв активності ревматоїдного процесу.

Слід також пам’ятати, що простагландиновий механізм дії нестероїдних протизапальних засобів не є єдиним. Доведено, наприклад, що саліцилати (у високих дозах) пригнічують активність інтерлейкіну IL-1, посилюють проліферативну активність Т-лімфоцитів, інгібують хемотаксис та агрегацію нейтрофілів. Щойно встановлено, що нестероїдні протизапальні засоби пригнічують активність фактора транскрипції NF-kB у Т-лімфоцитах.

З неселективних інгібіторів ЦОГ, тобто переважно ЦОГ-1, найбільш часто використовують диклофенак натрію, ібупрофен, піроксикам, артротек.

Диклофенак натрія (ортофен, вольтарен, новодифенак, реводина, фелоран, диклак) – один з найкращих протизапальних засобів з мінімальними небажаними ефектами. Крім протизапальних, володіє також анальгетичними властивостями. На початку лікування застосовують у вигляді внутрішньом’язевих ін’єкцій по 3-6мл (75-150мг), які вводять глибоко у верхній зовнішній квадрант сідниці. Біль зменшується упродовж години після ін’єкції. Водночас хворий приймає по 100мг/добу таблетованого препарату. Через 10-12 днів ін’єкції припиняють, а прийом всередину продовжують 6-8 тижнів в добовій дозі 75-100мг (диклофенак-натрій-ретард). При необхідності в період підтримуючого лікування додатково призначають на ніч 1 свічку диклофенаку.

Посилити терапевтичний ефект диклофенаку можна, застосовуючи 1% вольтарен-гель шляхом нанесення його на шкіру болючих суглобів. Диклофенак натрію успішно комбінується з препаратами базової терапії.

Ібупрофен (бруфен, долгіт, мотрин). Відзначається доброю переносимістю. За протизапальними властивостями все ж поступається диклофенаку натрію, тому призначають його при легкому перебігу ревматоїдного артриту. Призначається по 600-1200мг/добу (іноді – 2400мг/добу). Приймають підчас або безпосередньо після їжі, по 200-400мг 3 рази на день всередину. Можливий тривалий прийом. Добре зарекомендував себе у хворих на ревматоїдний артрит препарат ібупрофену “Долгіт”-крем. Крем наноситься на уражені суглоби і втирається в шкіру (3-8см).

Напроксен. Дещо перевищує за своєю протизапальною активністю ібупрофен, хоча й поступається диклофенаку та індометацину. Добре переноситься хворими і може застосовуватися тривало. Призначається всередину по 500-1000мг 2 рази на добу.

Кетопрофен (фастум, флексен). Добре проникає в синовіальну рідину (через 4 години після прийому всередину). Призначається по 600мг 2-3 рази на день. Можливе запаморочення.

Індометацин (метиндол, амуно, метацен). Є одним з найсильніших нестеро­їдних протизапальних засобів, але поступається диклофенаку натрію за своєю переносимістю. З небажаних ефектів найважливішим є ульцерогенна і психотропна дія. Призначається по 100-150мг на добу в 3-4 прийоми всередину. Може призначатись у вигляді ректальних свічок.

Піроксикам (фелден). За силою протизапальної дії не поступається диклофе­наку натрія та індометацину і у більшості випадків добре переноситься хворими. Застосовується по 20мг 1-2 рази на день всередину.

З метою зменшення пошкоджуючої дії нестероїдних протизапальних засобів на слизову оболонку шлунка та нирковий кровоплин рекомендуються препарати – аналоги простагландинів, зокрема мізопростол (цитотек) – по 200мг 2 рази на день всередину.

З комбінованих протизапальних засобів найбільшою увагою лікарів і хворих користуються артротек і напратек. До складу першого входить диклофенак натрію (50мг) та мізопростол (200мг). Напротек – це 500мг напроксену і 200мг мізопростолу. Препарати рекомендують по 1 таблетці 2 рази на день всередину.

На думку Є.М.Нейка та Р.І.Яцишина (1996, 2000), нестероїдні протизапальні засоби доцільно застосовувати не у вигляді курсів (зазвичай після курсу виникає загострення, яке наступній корекції піддається значно проблематичніше), а постійно. При цьому продуктів активного тканинного запалення потрапляє у кров значно менше, а, отже, зменшується і прогресування ревматоїдного процесу в цілому.

Глюкокортикостероїди (ГКС). Вони, на відміну від нестероїдних протизапальних засобів, пригнічують синтез не лише циклооксигенази, але і ліпооксигенази, внаслідок чого усувається не лише судинний, але і клітинний компонент запальної реакції. Більше того, ГКС стимулюють синтез інгібітора активатора фосфоліпази А₂, через що блокується утворення всіх метаболітів арахідонової кислоти. До того ж ГКС зменшують адгезію лейкоцитів до ендотелію, зменшують продукцію вільних радикалів, перерозподіляють лімфоцити (переважно Т-клітини) і моноцити з русла крові у депо, пригнічують міграцію нейтрофілів у вогнища запалення, гальмують утворення антитіл та імунних комплексів. Окрім того, ГКС пригнічують проліферацію фібробластів і вплив на них гістаміну, серотоніну, кінінів. ГКС впливають на генетичний апарат клітин-“мішеней”.

Після контакту ГКС із гормоночутливим рецептором цитоплазми клітини-“мішені” утворюється комплекс “стероїд-рецептор”, який транспортується до ядра цієї клітини, де цей комплекс взаємодіє з ядерним хроматином. Внаслідок такої взаємодії утворюється РНК-посередник, яка й індукує синтез білка, котрий, власне, опосередковує фізіологічні ефекти ГКС.

Показами до призначення ГКС при ревматоїдному артриті є:

1) гострий перебіг захворювання, що супроводжується підвищенням температури тіла, втратою маси, анемією, відсутністю ефекту від нестероїдних протизапальних засобів;

2) злоякісний варіант ревматоїдного артриту з васкулітом, кардитом, плевритом, синдромом Фелті;

3) швидкопрогресуючий перебіг ревматоїдного артриту;

4) непереносимість інших методів лікування;

5) особливі випадки: для прискорення ефекту ауротерапії; мобілізації хворого, прикутого до ліжка; підтримання задовільної працездатності хворого.

Разом з тим, всі ГКС володіють низкою небажаних ефектів: синдроми звикання (кортикоїдозалежність) та відміни, кушингоїдний синдром, артеріальна гіпертензія, звиразкування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, гастроінтестинальні кровотечі, стероїдний діабет, остеопороз, гіпокаліємія, розлади менструального циклу, гостра недостатність надниркових залоз, інфекційні ускладнення, ураження шкіри та її додатків та багато інших.

За тривалістю дії всі ГКС поділяються на три групи: короткодіючі (24-36 годин) – кортизон, гідрокортизон, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон; середньої тривалості (до 48 годин) – триамцинолон, полькортолон, кенолог; довготривалої дії (понад 48 годин) – бетаметазон, параметазон, дексаметазон (дексазон).

Найбільш часто в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит використовується преднізолон. Він є синтетичним похідним гідрокортизону. Досить добре всмоктується при застосуванні всередину. Пік концентрації у крові настає через 1, 5-2 години. Випускається у таблетках по 5 та 10мг та у розчині по 25 або 30мг. Лікування хворих на ревматоїдний артрит розпочинається з добової дози 30 або 60мг (рідше з 80 або 120мг). Зазвичай цю дозу ділять на три (15+10+5мг) або два прийоми (2/3 до 12 години і 1/3 – до 19 години).

Більш активним аналогом преднізолону є метилпреднізолон (медрол, депомедрол, урбазон). В ньому мінімальною є мінералокортикоїдна активність. Біоеквівалентною дозою метилпреднізолону по відношенню до 5мг преднізолону є 4мг. Добова доза метилпреднізолону коливається від 16 до 48мг. Він краще, ніж преднізолон, переноситься при тривалому застосуванні.

Триамцинолон (полькортолон, кенолог, фторокорт).За протизапальними властивостями переважає преднізолон, бо має у своєму складі фтор, проте поступається преднізолону більш широким спектром небажаних ефектів, з яких особливо небезпечна міопатія. Випускається в таблетках по 1; 2; 4 і 8мг. Добова доза від 8 до 48мг.

Дексаметазон (дексазон, декадрон, дексон). Подібний за хімічною будовою до триамцинолону. Використовується у вигляді коротких курсів для зняття гострих проявів ревматоїдного артриту. Випускається у таблетках по 0, 5; 0, 75; 1, 0 та 1, 5мг і в ампулах по 4 та 8 мг. Тривалість дії таблетованого дексаметазону становить близько 68 годин.

Більш сучасним препаратом з цієї групи є бетаметазон (целестон, бетапред). Його перевага в тому, що він досить задовільно переноситься хворими. Тривалість дії таблетованих форм становить 72 години. Тепер синтезованого ряд нових комбінованих препаратів (дипроспан, дипрофос), до складу яких входить відразу дві солі бетаметазону – натрієва та дипропіонатна. Перша з них діє досить швидко, а друга – упродовж 3-4-х тижнів. Це дозволяє використовувати одну внутрішньом’язеву ін’єкцію дипроспану на місяць.

Трохи рідше лікарі використовують параметазон (алондра, ділар, стамекс). Тривалість дії однієї таблетки, вжитої всередину, становить 48 годин. Призначається по 4-8мг на добу всередину або по 4мг внутрішньом’язово один раз на два дні.

Зазвичай використовують наступні варіанти призначення ГКС:

1) пульс-терапія – призначення надвисоких доз одноразово або ж упродовж 2-3-х днів;

2) лімітована схема (застосовується найчастіше) – вживання середніх доз упродовж декількох місяців;

3) тривале призначення цих препаратів в малих дозах (роками, пожиттєво).

В.М.Коваленко та співавтори (1995) виділяє ще три варіанти застосування ГКС:

1) циркадна терапія – призначення всієї добової дози в один прийом зранку (при цьому найменш пригнічуються надниркові залози);

2) альтернуюча терапія – призначення дводобової дози одноразово через день (в таких випадках зберігається стимулюючий вплив АКТГ на кору надниркових залоз);

3) інтермітуюча терапія – прийом препаратів упродовж 3-4 днів з подальшою перервою на такий самий термін. При цьому І.М.Ганжа та В.М.Сахарчук (1988, 1999) пропонують у “безстероїдні” дні призначати етімізол – тричі на день всередину у звичайному дозуванні. Таке лікування доповнюють призначенням високих доз аскорбінової кислоти (до 1г на добу упродовж нетривалих термінів).

У випадках зміни одного ГКС на інший необхідно враховувати правило Харіса, у відповідності з яким біоеквівалентними дозами є: преднізолон – 5мг, гідрокортизон – 25мг, метилпреднізолон – 4мг, триамцинолон – 4мг, бетаметазон – 0, 75мг, дексаметазон – 0, 75мг. Відтак треба пам’ятати, що біодоступність ГКС, які вводять парентерально, на 50% нижча, ніж при пероральному вживанні.

З покращенням стану хворого дозу ГКС треба знижувати – на ½ таблетки (наприклад, для преднізолону це 2, 5мг, а для метилпреднізолону – це 2мг) кожних два тижні (рідше щотижня). Таким чином, лікарю з часом, вдається перевести хворого на мінімальну підтримуючу дозу (1-1, 5 таблетки преднізолону на добу) або ж і повністю відмінити препарат.

Пульс-терапія при ревматоїдному артриті призначається у випадках, коли приєднуються вісцеропатії, системний васкуліт, синдром Шегрена тощо.

Зазвичай для пульс-терапії використовують метил-преднізолон (солю-медрол, депо-медрол) у дозі 1000 мг. Цю дозу розчиняють у 500 мл 5% розчину глюкози і вводять її внутрішньовенно один раз на день упродовж 3-5 днів. Після цього хворого переводять на ту добову дозу, яку він приймав до пульс-терапії. В деяких випадках до метилпреднізолону додають ще й цитостатики (циклофосфамід – 500 мг на одне введення метилпреднізолону).

Базова терапія. Суть її полягає у застосуванні препаратів, які впливають на основні патогенетичні механізми, але не мають швидкодіючого антифлогістичного ефекту і знімають ознаки запалення внаслідок зниження базової активності ревматоїдного артриту.

Чільне місце серед засобів базової терапії займає ауротерапія (кризотерапія) – лікування препаратами золота. Таке лікування показане хворим молодого віку із швидким прогресуванням недуги, раннім розвитком кісткових ерозій, високим титром ревматоїдного фактора, вираженим синовітом. Препарати золота взаємодіють з SH-групами лізосомальних ферментів, внаслідок чого знижується їх активність. Вони пригнічують взаємодію антигенів з антитілами, які приймають участь в утворенні ревматоїдного фактора, знижують агрегацію гаммаглобулінів, попереджують денатурацію білка. Зв’язуючись з колагеном, препарати золота стабілізують його волокна, роблять їх менш реакційно спроможними. З препаратів золота найчастіше використовують кризанол, міокризин, тауредон, рідауру, солганол.

Кризанол – 5% розчин по 2мл (34 мг Au) або 10% розчин 2мл (64 мг Au). Лікування розпочинають з інтрамускулярного введення 17мг Au 1 раз на тиждень. При відсутності алергічних реакцій вводять по 34мг Au 1 раз на тиждень упродовж 6-8 місяців, відтак по 34мг Au 1 раз на 2 тижні, в подальшому - по 34 мг Au 1 раз на 3 тижні. Загальна курсова доза 1000 мг Au.

С.Я.Орнат, М.М.Бережницький і Д.П.Александрук (1992) запропонували оригінальний спосіб постійної ауротерапії хворих на ревматоїдний артрит під контролем кількості виділюваного за добу золота. При цьому після отримання хворим 850-1020мг золота (25-30 ін’єкцій таудерона упродовж 6-7 місяців) при стійкій ефективності лікування проводять балансове дослідження золота. В залежності від кількості виділеного за добу золота автори розрізняють три типи екскреції золота: 1) гіперекскреторний (в організмі утримується 70, 5±6, 1% введеної дози золота, повне виведення золота настає через 2-3 тижні); 2) гіпоекскреторний (в організмі утримується 92, 1±4, 1% введеної дози, повне виведення золота настає через 6-8 тижнів); 3) середній тип екскреції золота (в організмі утримується» 80% введеної дози золота, а повне виведення золота настає через 4-5 тижнів).

При гіперекскреторному типі таудерон вводять інтрамускулярно по 2 мл 5% розчину (34 мг Au) 1 раз в 2-3 тижні, при гіпосекреторному – в тій же дозі 1 раз в 6-8 тижнів, а при середньому типі екскреції – 1 раз в 4-5 тижнів. Якщо при постійній ауротерапії виникають артралгії, то інтервал між ін’єкціями скорочують і додають до лікування нестероїдний протизапальний засіб.

Інші препарати золота: міокризин – в 1мл 50 мг Au, рідаура (рідауран) – в таблетках по 3 і 6 мг (вживається 2 рази на день), солганол (ауротіоглюкоза) – в ампулах по 10 мг, 25 мг і 50 мг в 1, 5 мл і у флаконах по 10 мл 5% розчину.

Небажані ефекти препаратів золота: висип на шкірі, що супроводжується вираженим свербінням, афти, гінгівіт, кон’юнктивіт, чорне або голубе забарвлення шкіри (хризіас), синдром Лайела, протеїнурія, вазомоторні розлади, генералізована еритема, запаморочення, зниження АТ, тромбоцитопенія, апластична анемія, інтерстиційний легеневий фіброз, ексудативна діарея тощо.

Д-пеніциламін (купреніл).Цей препарат є продуктом гідролізу пеніциліну. За ефективністю та тривалістю дії він поступається препаратам золота. До кінця не з’ясований і механізм його дії. Проте доведено, що він гальмує синтез колагену та його дозрівання, підвищує розпад великомолекулярних білкових комплексів, пригнічує активність прозапальних ферментів, підвищує активність супероксиддисмутази, що призводить до зменшення загальної кількості вільних радикалів кисню, приймає участь в реакціях дисульфідного обміну.

Д-пеніциламін призначають хворим на ревматоїдний артрит при малій ефективності препаратів золота або ж у випадках їх непереносимості. Випускається у таблетках по 150, 250 і 300 мг. З травного тракту всмоктується близько 50% від вжитої дози. Приймається цей препарат за 30 хвилин до їди або через 2-3 години після прийому їжі. Початкова добова доза складає 150 мг. У випадках її неефективності, дозу збільшують до 300-450 мг/добу. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 600 мг.

Небажаними ефектами Д-пеніциламіну є: ураження нирок (протеїнурія, мікрогематурія, нефротичний синдром), крові і кісткового мозку (лейкопенія, тромбоцитопенія, апластична анемія), шкіри (алергічний висип, пемфігоїдні реакції), гіповітаміноз В₆, бронхіоліт.

Хлорохін (делагіл, хінгамін, резохін). Препарат з групи 4-амінохінолінів. Вони зв’язують вільні радикали кисню, стабілізують лізосомальні мембрани та ДНК, пригнічують реактивність лімфоцитів та проліферацію фібробластів, гальмують активність нейтрофільної протеїнази та колагенази, а також агрегацію еритроцитів та сладж-феномен. Цитостатичний ефект похідних 4-амінохінолінових препаратів пов’язують з інгібуванням продукції нуклеїнових кислот та утворенням зв’язків між ДНК та анти-ДНК-антитілами.

Хлорохін призначають всередину по 250-500мг щоденно. Підтримуюча доза – 150мг/добу, курс лікування – по 12 місяців прийому, відтак 12 місяців перерви і т.д.

Інший препарат 4-амінохінолінового ряду – гідроксихлорохін або плаквеніл (квенсил), застосовується по 200мг щоденно, всередину.

До базової терапії тепер відносять також салазини та цитостатики.

Основним препаратом з групи салазинів є салазосульфапіридин(сульфосалазин, салазопірин, азопірин, салазопіридазин). Застосовується по 500мг чотири рази на добу після їжі упродовж року. Є й інша схема: І тиждень – по 500мг 2 рази на день, ІІ тиждень – по 1000мг 2 рази на день, ІІІ тиждень і далі – по 1500мг 2 рази на день. Салазини пригнічують активність фібробластів та синтез прозапальних простагландинів. Вони менш токсичні, ніж препарати золота, але й менш ефективні. До того ж часто викликають нудоту, блювоту, головний біль, цитопенічний синдром, алергічний висип на шкірі.

Точкою прикладання цитостатичних імунодепресантів є клітини, що швидко діляться. Вони пригнічують проліферативну фазу запалення та поділ лімфоїдних клітин. Зважаючи на високу токсичність, цитостатики застосовують тільки в окремих випадках (при непереносимості ГКС або при наявності протипоказів до їх застосування).

З цитостатиків в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит використовують препарати з групи антиметаболітів (включаючись в синтез нуклеїнових кислот як “несправжні нуклеотиди”, вони гальмують синтез ДНК та РНК) та алкілуючих сполук (зв’язуються у молекулі ДНК з гуаніном, що призводить до руйнування цієї молекули, її деспіралізації та зупинки реплікації ДНК).

З антиметаболітів найбільше значення мають азатіоприн (імуран, азамін) та метотрексат.

Азатіоприн (в таблетках – по 25, 50мг) призначають у добовій дозі 1-3мг/кг маси тіла. Добову дозу розподіляють на чотири прийоми всередину.

Метотрексат (в таблетках – по 2, 5 та 5мг, в розчинах – по 5, 25 та 50мг) призначають по 2, 5мг кожні 12 годин 3 рази (7, 5мг) на тиждень. Наприклад, 2, 5мг в понеділок о 8 годині ранку, 2, 5мг – в понеділок о 20 годині вечора і 2, 5мг – у вівторок о 8 годині ранку. Наступний трьохразовий прийом – рівно через тиждень і т.д. Клінічне покращення наступає через 1, 5-2 місяці.

Серед алкілуючих сполук найбільше значення має циклофосфамід. Дозується так само, як і азатіоприн. Окрім того, циклофосфамід є у флаконах по 100 і 200мг для парентерального введення. Можливий інтермітуючий прийом препарату – по 200мг/дкнь через два дні.

В якості пульс-терапії препарат використовується по 500мг в поєднанні з 1000мг метилпреднізоло