Дифференцировка пола на уровне гонад и фенотипа, ее нарушения.

Приблизительно на 6-й неделе эмбрионального развития, если 2-я хромосома-У, то в этой хромосоме на коротком плече находится ген, который и направляет развитие гонад по мужскому типу. Этот ген контролирует синтез регуляторного белка НУ – антигена, который направляет дифференцировку первичных гонад по мужскому типу.

Если НУ-антиген не нарабатывается, то развитие пойдет по женскому типу (мозговое вещество первичной гонады не получит развития, а развиваться будет корковое вещество).

Дифференцировка внутренних и наружных половых органов из вольфовых и мюллеровых протоков связаны с наработкой гормонов яичниками или семенниками. Если сформировались яичники, то вырабатываются эстрогены - из мюллеровых протоков формируются маточные трубы, матка, верхняя треть влагалища, формируется также антивольфов фактор – редукция вольфовых протоков.

Если гонада сформирована по мужскому типу, то синтезируются андрогены – из вольфовых протоков формируются семенные протоки, семенные пузырьки, клетки Сертоли: синтезируется антимюллеров фактор.

Если все эти элементы синтезируются в нужное время и в нужной последовательности, то происходит нормальное формирование мужского и женского организма. Отклонения в работе системы на различных уровнях могут вызвать неполное развитие мужского фенотипа в организме ХУ – мужской псевдогермофродитизм (генотип – муж., фенотип – жен.).

Примечание. 1 Синдром тестикулярной феминизации. Аномалии не проявляются, фенотип – жен. В детском возрасте синдром можно обнаружить, если при паховых грыжах находят семенники. У взрослых рост и пропорции тела типично женские, но ноги длиннее и оволосение по женскому типу. Хорош развиты молочные железы, аменорея, внутренние половые органы развиты плохо, наружные – нормальны. Андрогены секретируются в нормальных количествах, но дефектны рецепторы к этим гормонам.

2. адреногенитальный синдром – женский ложный гермафродитизм. Генотип жен., фенотип – муж. Истинный гермафродитизм у человека очень редок.

39. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом: синдром Шерешевского - Тернера, синдром Кляйнфельтера, полисомии по Х и У- хромосомам.

Численные нарушения в системе половых хромосом (моносомия и трисомия) не вызывают таких тяжелых последствий, как аутосомные аномалии. Ярко выраженные изменения фенотипа немногочисленны или вообще отсутствуют (например, у женщин с кариотипом 47, ХХХ). В предварительной диагностике болезней, обусловленных аномалиями половых хромосом, основное значение имеет анамнез: задержка полового развития, нарушение формирования вторичных половых признаков, бесплодие, самопроизвольные аборты. Экспресс-методы цитогенетического анализа (например, определение полового хроматина в соскобе со слизистой щек) не всегда дают надежные результаты. Поэтому при подозрении на аномалию половых хромосом требуется детальное цитогенетическое исследование большого числа клеток. Одна из основных задач такого исследования - исключение мозаицизма при дисгенезии гонад. Наличие у больного с мозаицизмом клона клеток, несущих Y- хромосому, свидетельствует о повышенном риске гонадобластомы. В тех случаях, когда вероятность аномалии половых хромосом высока, но в лимфоцитах аномалия не обнаружена, нужно исследовать клетки других тканей (обычно фибробласты кожи).

В отличие от аутосомной трисомии, трисомия по половым хромосомам относительно слабо влияет на фенотип. Во-первых, в соматических клетках активна лишь одна Х- хромосома (остальные почти полностью инактивированы), во-вторых, псевдоаутосомный участок значительно короче любой из аутосом, и в-третьих, число генов на Y- хромосоме мало. Одинарной дозы Х-сцепленных генов (в отличие от аутосомных) достаточно для нормального функционирования. Женщины, вследствие инактивации Х- хромосомы, функционально гемизиготны по большинству Х-сцепленных генов; мужчины, имея одну Х- хромосому, также гемизиготны по Х-сцепленным генам, за исключением генов, находящихся в псевдоаутосомном участке Х- хромосомы, и нескольких генов, расположенных в прицентромерном районе Y- хромосомы.

Таким образом, лишняя половая хромосома влияет на фенотип, но не настолько, чтобы привести к гибели плода.

Поскольку серьезные анатомические дефекты отсутствуют, кариотип 47, XXY и кариотип 47, XYY y мужчин и кариотип 47, XXX у женщин часто остаются нераспознанными.

Синдром Клайнфельтера

Известны случаи мозаицизма 46, XY/47, XXY, при котором проявления синдрома Клайнфельтера смягчены. При наличии большего числа Х- хромосом в мужском кариотипе (кариотип 48, XXXY или кариотип 49, XXXXY) проявления заболевания, и в том числе умственная отсталость, резко выражены

Кариотип 47, XYY вызывает менее четкую клиническую картину. Часто наблюдаются высокий рост, поведенческие расстройства и бесплодие, но иногда лишнюю Y- хромосому обнаруживают и у внешне здоровых мужчин.

Редкий кариотип 48, ХХYY вызывает бесплодие.

При женском кариотипе 47, XXX патологические проявления отсутствуют, либо выявляются умеренная умственная отсталость, поведенческие расстройства и нарушения менструального цикла

Потеря Y- или второй Х- хромосомы существенно нарушают развитие организма. Если это не приводит к самопроизвольному аборту, то у новорожденных (всегда - девочек) выявляют кожные складки на шее и отеки на руках и отеки на ногах как в сочетании с нарушением функции сердечно-сосудистой системы и почек, так и без них. С возрастом развиваются и другие проявления синдрома Тернера: низкорослость, дисгенезия внешних женских половых органов, дисгенезия внутренних женских половых органов, отсутствие половых клеток в гонадах (тяжевидные гонады), различные почечные аномалии, сердечно-сосудистые аномалии, скелетные аномалии и эктодермальные аномалии.Синдром Тернера может возникать и при других кариотипах.

Мозаицизм и аберрации второй половой хромосомы (Y или X) вызывают ряд нарушений, которые выявляют как по внешним признакам, так и с помощью цитогенетического анализа. Распространенные нарушения Х- хромосом и нарушения Y- хромосом - образование изохромосомы (делеция одного плеча и дупликация второго) и частичная или полная делеция одного плеча. При этом все клетки имеют 46 хромосом, но набор половых хромосом состоит из нормальной Х- хромосомы и аномальной Y- или Х- хромосомы; например, при кариотипе 46, ХХр- происходит делеция участка короткого плеча одной из Х-хромрсом. В других случаях наблюдается мозаицизм, например 45, Х/46, ХХ/46, ХХр-. Полная или частичная моносомия популяции клеток по Х- хромосоме может проявляться, как синдром Тернера. Однако, если клетки с Y- хромосомами сосуществуют с клетками кариотипа 45, X, например при 45, X/46, XY, то часто формируются наружные половые органы промежуточного типа, а морфология гонад варьирует от тяжевидных гонад до функционирующих яичек (смешанная дисгенезия гонад). При наличии клеток только с Y- хромосомой - 45, Y/46, XY - высока вероятность злокачественных новообразований половых желез. При сочетании клеток с кариотипом 46, XX и кариотипом 45, X функция яичников, включая способность к овуляции, в разной степени сохраняется.

Таким образом, при моносомии по Х- хромосоме и аберрациях Y- и Х- хромосом может быть выявлен практически любой половой фенотип - от мужского до женского, а синдром Тернера занимает промежуточное положение.

40. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом: синдромы Дауна, Эдвардса, Патау.

синдром Патау-Трисомия 13 (СП). Синдром П выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 году в результате генетического исследования, проведенного у детей с врожденными пороками развития. Частота СП среди новорожденных равна 1: 5000 – 1: 7000. Цитогенетические варианты этого синдрома: простая полная трисомия 13 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей (гл. образом у матери) встречается у 80-85% больных. Остальные случаи обусловлены в основном передачей дополнительной хромосомы (ее длинного плеча). В робертсоновских транслокациях типа D/13, G/13. Обнаружены и другие цитогенетические варианты (мозаицизм, изохромосома, неробертсоновские транслокации), но они встречаются крайне редко. Клиническая и патологоанатомическая картина простых трисомных форм и транлокационных не различаются. Соотношения полов при СП близко к 1: 1. Дети с СП рождаются с истинной пренатальной гипоплазией, которую нельзя объяснить небольшой недоношенностью. Характерное осложнение беременности при вынашивании плода с СП - многоводие: оно встречается в 50% случаев СП. Для СП характерны множественные врожденные пороки развития головного мозга и лица. Это патагеническая единая группа ранних нарушений формирования головного мозга, глазных яблок, мозговой и лицевой части черепа. Окружность черепа обычно уменьшена, встречается и тригоноцефалия. Лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположены и деформированы. Типичный признак СП – расщелины верхней губы и неба. Всегда обнаружатся пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалия внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдается полидактилия и флексорное положение кистей. Клиническая диагностика СП основывается на сочетании характерных пороков развития. При подозрении на СП показано УЗИ всех внутренних органов. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с СП умирают в первые недели/месяцы. Но некоторые живут несколько лет. Более того, в развитых странах отмечается тенденция увеличения продолжительности жизни с СП до 5 лет. Дети с СП имеют практически всегда глубокую идиотию.

Синдром Эдвардса – трисомия 18. Почти во всех случаях СЭ обусловлена простой трисомной формой (гометическая мутация у одного из родителей). Встречается и мозаичные формы (не расхождение на ранних стадиях дробления). Траслокационные формы крайне редки и, как правило, это частичные, а не полные трисомии. Клинических различий между цитогенетически различающимися формами трисомии нет. Частота СЭ составляет1: 5000 – 1: 7000 новорожденных. Соотношение мальчиков и девочек = 1: 3. При СЭ отмечается выраженная задержка пренатального развития при полной продолжительности беременности (роды в срок). В первую очередь это множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, половых органов. Череп долихоцефалической формы; нижняя челюсть и отверстие рта маленькие; глазные щели узкие и короткие; ушные раковины деформированы и низко расположены. Из других внешних признаков отмечается флексорное положение кистей, аномально развитая стопа, первый палец стоп короче второго. Спинномозговая грыжа и расщелина губ встречаются редко. Дети с СЭ умирают в раннем возрасте от осложнений, обусловленных врожденными пороками развития.

Синдром Дауна. СД – хромосомная болезнь, обусловленная трисомией по хромосоме 21, как правило, вследствие нарушения восхождения хромосом во время мейоза яйцеклетки. Частота 1: 650 живорожденных. Частота увеличивается с увеличением возраста матери, что подтверждено данными амниоцентеза. После 20 лет у всех пациентов в головном мозге обнаруживают бляшки, характерные для болезни Альцгеймера. Монголоидный разрез глаз, брахицефалия, эпикантус, мышечная гипотония, макроглоссия, пятна Брашфильда на радужке, аномалия ушей, сходящееся косоглазие, широкая переносица, маленький подбородок, короткая шея, врожденный порок сердца, дерматоглифика, четырехпальцевая ладонная складка, отсутствие подошвенных завитков (подушечки пальцев стопы). Сближение 2-3 сгибательных складок мизинцев. Стеноз или атрезия 12перстной кишки. Отсутствие заднепроходного отверстия. Болезнь Гиршспрунга у 2-3% детей. Задержка психомоторного развития. Повышенная восприимчивость к инфекциям.