Сущность и значение клинико-генеалогического метода, сбор данных для составления родословных, применение генеалогического метода.

Клинико-генеалогический метод является важнейшим, хотя и старейшим методом клинической генетики. Именно с него начинается клинико-

генетическое исследование, которое включает изучение патологических при-

знаков у пробанда, его больных и здоровых родственников. Метод относительно прост и доступен, сущность его заключается в составлении и анализе родословных, что позволяет определить наследственный и ненаследственный характер заболевания (признака), его моногенный или полигенный вариант наследования. Сбор материала для анализа проводят одним из способов – по пробанду или сплошным методом. Выбор метода определяется характером изучаемого признака и его распространенностью в популяции. Если ставится задача изучить редко встречающийся признак, то регистрация семей осуществляется по пробанду. Потенциальные пробанды, являющиеся носителем признака, могут состоять на учете в специализированных лечебных учреждениях.

Если планируется изучить наследственную природу признака, который

имеется у каждого человека, сбор материала проводится сплошным методом. Намечают группу людей, которая может быть изучена (генеральная совокупность), и из нее формируют выборку.

Индивид, с которого начинается исследование, называется пробандом (лицо, обратившееся за медико-генетической консультацией), его родные братья и сестры – сибсы. Каждый член родословной имеет свой символ и шифр, состоящий из двух цифр римская обозначает номер поколения (поколения нумеруют сверху вниз, цифру обычно ставят слева от родословной), арабская – номер индивида при нумерации членов одного поколения последовательно слева направо). Братья и сестры располагаются в

родословной в порядке рождения. В тех случаях, когда супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, можно его не изображать вообще. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один ряд. «Подвешивание» символа, между

рядами, является грубой ошибкой. Под родословной помещается легенда –

пояснение к условно принятым обозначениям.

Сбор родословной начинается с общих вопросов: ФИО, возраст, национальность пробанда и его родителей, наличие кровно-родственных

браков в родословной между любыми родственниками, выявление больных с одинаковыми патологическими признаками, наличие выкидышей,

мертворождений, ранней гибели детей, случаи рождения детей с врожденными пороками развития, геномными и хромосомными мутациями. Желательно использовать семейный фотоальбом, медицинский архив и др.

Схематическое изображение родословной начинается с пробанда (помечается стрелкой), который обычно располагается в последнем, изучаемом в данной родословной поколении родственников (родословная должна охватывать не менее двух-трех поколений). Затем собираются и обозначаются в родословной сведения о детях пробанда (если это взрослый человек) и его сибсах (с учетом последовательности беременностей и их исходов). Далее собираются данные о кровных родственниках по линии матери: сначала все о матери пробанда, ее сибсах и их детях, затем все о бабушке по линии матери, ее сибсах и их детях и внуках. Если возможно, то собираются сведения о прабабушке пробанда. После этого в такой же последовательности собираются

сведения о кровных родственниках по линии отца.

Завершив сбор анамнестических данных, приступают к детальному

осмотру пробанда. После него проводится генеалогический анализ, заключающийся в определении варианта и типа наследования заболевания (признака). При проведении генеалогического анализа принципиальное значение имеет величина выборки, на основе которой составлена родословная, полнота регистрации носителей признака и их родственников. Необходимо также помнить о фенокопиях заболеваний. Определение типа наследования в конкретной родословной всегда является генетической задачей.

Возможны следующие варианты и типы наследования: моногенное и

полигенное. Наследование моногенных признаков можно подразделить на

наследование по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному,

Х-сцепленному доминантному, Х-сцепленному рецессивному, Y-сцепленному

типу, выделяют также митохондриальную наследственность.

42.Критерии доминантного типа наследования на родословных: аутосомные, сцепленные с Х - хромосомой и голандрические признаки.

Аутосомно-доминантный тип наследования

1) Заболевание регулярно передается из поколения в поколение без

пропусков, т. е. прослеживается в родословной по вертикали (за исключением мутаций de novo (вновь возникших)).

2) Риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей,

составляет 50 %.

3) Здоровые индивиды имеют здоровых потомков.

4) У больного индивида болен один из родителей (за исключением

мутаций de novo).

5) Оба пола поражаются с одинаковой частотой.

Х-сцепленный доминантный тип наследования

1) У больного пробанда обязательно болен один из родителей.

2) У больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы.

3) У больной матери равно вероятно рождение больной дочери и

больного сына.

4) У здоровых родителей все дети будут здоровы.

5) Больных женщин в два раза больше, чем больных мужчин. Y-cцепленный тип наследования

1) Признак передается только по отцовской линии потомкам мужского пола.

Гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.

Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

43. Критерии рецессивного типа наследования на родословных: аутосомные и сцепленные с Х - хромосомой признаки.

Аутосомно-рецессивный тип наследования

1) Родители пробанда здоровы, но аналогичное заболевание может

обнаруживаться у родных, двоюродных и троюродных сибсов пробанда,

т. е. заболевание прослеживается в родословной по горизонтали (в одном

поколении).

2) У больного родителя рождаются здоровые дети.

3) Риск рождения больного ребенка равен 25 % (соотношение больных и здоровых лиц составляет 1: 4).

4) В случае кровно-родственных браков между родителями пробанда

наблюдается увеличение числа больных в родословной.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

1) Заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по

материнской линии.

2) Сыновья никогда не наследуют заболевания отца.

3) У больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями мутантного гена.

4) Если женщина является гетерозиготным носителем мутантного

гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем поло-

вина ее дочерей является гетерозиготными носителями мутантного гена.

44. Вариабельность в проявлении действия гена: пенетрантность, экспрессивность. Причины вариабельности. Плейотропное действие гена.

Пенетрантность гена – способность гена давать фенотипический эффект, то есть «пробиваться в признак». Количественная оценка пенетрантности состоит в определении доли особи с признаком, детерминируемым данным аллелем, среди всех особей, имеющий в генотипе этот аллель.

Экспрессивность гена – степень проявления в фенотипе различных особей 1 и того же аллеля определенного гена. Количественные показатели экспрессивности на основе статистики. Варьирование в группе особей по степени выраженности признака, детерминируемого определенным геном.

Причины вариабельности -? «особые» причины вариабельности - не являются постоянной частью системы, могут обнаруживать себя только в определенные периоды времени, не проявляются на всех участниках системы и являются результатом действия определенных факторов.

Плейотропное действие генов - это зависимость нескольких признаков от одного гена, то есть множественное действие одного гена. Плейотропное действие гена может быть первичным и вторичным. При первичной плейотропии ген проявляет свой множественный эффект. При вторичной плейотропии есть один первичный фенотипний проявление гена, вслед за которым развивается ступенчатый процесс вторичных изменений, приводящих к множественным эффектам.

При плейотропии, ген, воздействуя на какой то один основной признак, может также менять, модифицировать проявление других генов, в связи с чем введено понятие о генах-модификаторах. Последние усиливают или ослабляют развитие признаков, кодируемых " основным" геном. (Показателями зависимости функционирования наследственных задатков от характеристик генотипа является пенетрантность и экспрессивность).

45. МГК, цель, задачи. Показание направления в МГК. Проспективное и ретроспективное консультирование.

МГК используется в генеалогическом методе. Чаще всего обращаются родители, у которых уже появился больной ребенок, и они планируют иметь детей, но боятся. Врач- генетик должен сказать какова вероятность рождения уних второго больного ребенка.

Задачи:

Постановка точного диагноза

Определение типа наследования болезни и повторного риска в этой семье.

Объяснение смысла и консультирование

Пропаганда мед-ген знаний

Показания направления в МГК:

В семье родился больной ребенок и родители хотят знать прогноз здоровья – ретроспективное консультирование. Применяется при:

А)уточнение диагноза

Б)прогноз течения заболевания

В)опредедение повторного риска рождения больного ребенка

Проспективное - когда риск рождения больного ребенка определяется по беременности или на ранних стадиях. Применяется при:

А)кровное родство между супругами

Б)супруги были подвержены радиации, хим. воздействия или инфекционного заболевания, которое может сказаться

В)наличие заболевания у ближайших родственников

Наличие аналогичных заболеваний у других членов семьи

Резкое отставание в развитии ребенка

Наличие у ребенка врожденных пороков развития

Бесплодие у супругов

Невынашивание беременности

Угроза выкидыша, неблагоприятная беременность.

Условно процесс МГК можно разделить на несколько этапов:

1. Верификация клинического диагноза наследственного (или предположительно наследственного) заболевания: на данном этапе крайне важна роль клинициста, в том числе, врача-педиатра, и особенно в случаях, когда, в силу обстоятельств, недоступен осмотр генетика.

2. Установление характера наследования заболевания в консультируемой семье: проводится в рамках клинико-генеалогического метода. О типе наследования нельзя однозначно судить при малочисленности семьи, что актуально в наше время.

3. Оценка генетического риска повторения заболевания (генетический прогноз): принципиально выделяют два способа оценки генетического риска - теоретический (для моногенных заболеваний) и эмпирический (мультифакториальные и хромосомные болезни).

4. Определение наиболее эффективных способов профилактики: зависит от конкретной ситуации. Необходимо учитывать возраст консультируемых, состав семьи (наличие либо отсутствие здоровых детей), тяжесть заболевания, возможность пренатальной диагностики, религиозные установки семьи и т.д.

5. Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной медико-генетической информации: проводится в максимально доступной и недирективной форме; критерием эффективности МГК на данном этапе является понимаемость со стороны консультируемого той информации, которую дает врач.

МГК как форма профилактики наследственных и врожденных заболеваний связано с другими видами медико-гентической помощи населению: пренатальной диагностикой, скринирующими программами, преконцепционной профилактикой.

46. Пренатальная диагностика. Методы: УЗ, амниоцентез, биопсия ворсин хориона. Показания к пренатальной диагностике.

Пренатальная диагностика — дородовая диагностика с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Позволяет обнаружить более 90 % плодов с синдромом Дауна (трисомия 21); трисомии 18 (известной как синдром Эдвардса) около 97 %, более 40 % нарушений развития сердца и др. В случае наличия у плода болезни родители при помощи врача-консультанта тщательно взвешивают возможности современной медицины и свои собственные в плане реабилитации ребёнка. В результате семья принимает решение о судьбе данного ребёнка и решает вопрос о продолжении вынашивания или о прерывании беременности.

К пренатальной диагностике относится и определение отцовства на ранних сроках беременности, а также определение пола плода.

Ультразвуковая диагностика (УЗД), ультразвуковая интроскопия — неразрушающее (неинвазивное) исследование организма человека или внутренней структуры различных объектов и протекающих в них процессов с помощью ультразвуковых волн. В основном работает на принципах методов эхозондирования, в ряде случаев на принципах трансмиссионных методов.

Амниоцентез — инвазивная процедура, заключающаяся в пункции амниотической оболочки с целью получения околоплодных вод для последующего лабораторного исследования, амниоредукции или введения в амниотическую полость лекарственных средств. Амниоцентез можно выполнять в первом, втором и третьем триместрах беременности (оптимально — в 16-20 недель беременности).

Биопсия хориона — получение образца ткани хориона с целью выявления и профилактики хромосомных болезней, носительства хромосомных аномалий, а также моногенных болезней. Получение ткани хориона осуществляют путем пункции матки через переднюю брюшную стенку[1] или через влагалище и шейку матки биопсийными щипцами[2] или аспирационным катетером[3]. Выбор метода зависит от особенностей расположения хориона в матке. Ткань хориона, в основном, имеет ту же генетическую структуру, что и плод, поэтому пригодна для проведения генетической диагностики. Основное преимущество биопсии хориона — выполнение диагностики в ранние сроки беременности, быстрота получения результата (в среднем 2-3 дня), возможно определение пола плода и ДНК-диагностика заболевания.

Показания к пренатальной диагностике:

Материнский возраст

Присутствие структурной хромосомной аномалии у одного из родителей (синдром Дауна)

Генетическое заболевание в семейном анамнезе, диагностируемое или исключаемое биохимическими или ДНК исследованиями

Семейный анамнез по Х-сцепленным заболеваниям, для которых нет специфического пренатального диагностического теста

Риск дефектов нервной трубки

Материнский сывороточный скрининг(обследование) и ультразвуковое обследование