Механизмы развития лейкозов

Выделяют два механизма развития лейкозов:

1. Внутриклеточные механизмы 2. Внеклеточные механизмы

Внутриклеточные механизмы

Эти механизмы отражают процессы трансформации нормальной бластной клетки в злокачественную, лейкозную. Все процессы опухолевой трансформации происходят на уровне клеток II-III классов (стволовые клетки). При этом нарушаются процессы развития клеток. Наиболее чувствительны к действию канцерогенов клетки в период деления на стадии G₂, когда происходит синтез РНК и белка. Пусковую роль в развитии лейкозов играют онковирусы

В 50-х годах XX века Л.А.Зильбером с сотрудниками в опухолях были обнаружены вирусные и клеточные антигены. Л.А.Зильбер сформулировал теорию происхождения опухолей. Он показал, что злокачественная трансформация обусловлена способностью онковирусов интегрировать, внедряться, встраиваться в клеточный геном.

Роль ДНК-содержащих вирусов.

В 60-х годах XX столетия Хюбнером была предложена эпигеномно-вирусогенетическая теория происхождения лейкозов. Согласно этой теории, основную роль играют ДНК-содержащие вирусы. ДНК-вирус, включаясь в клетку, образует интегрированный геном, транскрибирует иРНК, образуется вирусная ДНК клетки, вирусная РНК, что приводит к избыточному синтезу нормальных регуляторных белков. Такая клетка приобретает опухолевый фенотип. Клетка беспередельно делится без созревания и сохраняется большее время, чем нормальная. Трансформированная клетка прорастает в ткани (свойство инвазивности), способна метастазировать (перенос клетки лимфой или кровью в другие ткани). что приводит к возникновению очагов экстрамедуллярного кроветворения. Образовавшаяся опухолевая клетка функционально неполноценна: нарушается фагоцитоз, синтез иммуноглобулинов. Метаболические нарушения проявляются в виде усиления процессов гликолиза, нарушения функции ферментов. Опухолевые клетки приобретают свойства анаплазии (преобладание недифференцированных клеток II-III классов), автономного роста, метаплазии. Снижается антигенность лейкозной клетки, характерны хромосомные нарушения.

ДНК-вирус Интегрированный иРНК Вирусная ДНК Вирусная РНК

геном клетки клетки

Избыточный синтез

нормальных белков

Дальнейшие исследования изменили взгляд на пусковые механизмы развития опухолей. Была выдвинута мутационно-вирусогенетическая теория. Темин и Балтимор показали, что более важную роль в развитии лейкозов играют РНК-содержащие вирусы.

РНК-вирус с участием фермента ревертаза способствует образованию одной спирали вирусной ДНК. В дальнейшем с участием фермента ДНК-полимеразы происходит репликация ДНК, которая встраивается в ДНК-клетки хозяина. Образуется интегрированный геном. В дальнейшем происходит транскрибирование иРНК, образование вирусной ДНК и вирусной РНК, что приводит к избыточному синтезу регуляторных белков и изменению функции клетки.

РНК-вирус Ревертаза ДНК-вирус ДНК-полимераза Репликация ДНК

Вирусная Вирусная иРНК Интегрированный Внедрение

РНК ДНК геном в ДНК

Избыточный синтез

регуляторных белков

В 70-х годах XX века было высказано предположение, что изменения генетического аппарата клетки нарушают ее реакцию на регуляторные воздействия. Гены, мутации которых способствуют появлению злокачественных клеток, были названы онкогенами. Их идентифицировали с трансформирующими ретровирусами, РНК-содержащими вирусами, которые в далеком прошлом интегрировались в геном клетки и включили генетический аппарат клетки в свой собственный геном. Эти онкогены находятся в любой клетке в неактивном, депрессированном состоянии. Это - протоонкоген или регуляторный ген-X. Этот ген-X обеспечивает синтез нормальных регуляторных белков. Под влиянием мутагенов (физических, химических, биологических) происходит экспрессия, активация регуляторного гена-X. Это приводит к нарушению структуры ДНК. Изменяется функция ДНК-клетки хозяина, образуется интегрированный геном. Через иРНК образуется вирусная ДНК, вирусная РНК и активируется избыточный синтез регуляторных нормальных белков. Однако при выраженных мутациях, особенно с участием РНК-вирусов, наряду с образованием нормальных белков синтезируются и качественно новые, онкобелки - тумор-протеины. Таким образом, при мутациях регуляторный ген-X теряет контроль над синтезом нормальных белков. Большую роль в процессах опухолевой трансформации играют протеинкиназы, способные фосфорилировать белки. Особую роль среди них играет тирозиновая протеинкиназа, которая способна фосфорилировать тирозин и образовывать фосфотирозин. Эти процессы изменяют функцию клеток, их дифференцировку.

Таким образом, в результате процессов опухолевой трансформации образуются лейкозные, злокачественные клетки. В ряде случаев эти клетки уничтожаются макрофагами и естественными киллерами. Поэтому требуется более 4-5, а иногда 8-10 делений, чтобы образовалась лейкозная, пролиферирующая ткань.

3------ описание:

Адреногенитальный синдром – это наследственная патология, заключающаяся в гиперплазии коры надпочечников и ее дисфункции, с аутосомно-рецессивным типом наследования. Различают врожденную и приобретенную формы адреногенитального синдрома. Больные с врожденной формой рождаются с гипертрофированным клитором. Врожденную форму синдрома еще называют псевдоженским гермафродитизмом. Приобретенный адреногенитальный синдром в зависимости от времени возникновения классифицируют на препубертатный и послепубертатный.

Причины Адреногенитального синдрома:

Адреногенитальный синдром характеризуется вирилизацией надпочечникового генеза и развивается на фоне дефицита ферментов, вследствие чего нарушается синтез предшественников кортизола. Наиболее распространенным является наследственный дефицит С21-гидроксилазы, которая превращает 17-оксипрогестерон в предшественник кортизола. Недостаточность кортизола по механизму обратной связи приводит к усилению продукции АКТГ, который стимулирует не только пучковую, но и сетчатую зону коры надпочечников, производящей андрогены. Именно это и предопределяет вирилизацию. Избыточное количество андрогенов тормозит выделение гонадотропинов, за счет чего нарушаются циклические процессы в яичниках с возникновением аменореи.

Симптомы Адреногенитального синдрома:

Клиническая картина адреногенитального синдрома обусловлена гиперандрогенией, следствием которой является чрезмерный гирсутизм, олигоменорея или аменорея, атрофия молочных желез, гипоплазия матки, гипертрофия мышц по мужскому типу, огрубление голоса, гипертрофия клитора, пигментация наружных половых органов.
Развитие адреногенитального синдрома в препубертатном период приводит к первичному бесплодию.
В случае возникновения синдрома в послепубертатном периоде беременность возможна, однако в связи с недостаточностью функции желтого тела на фоне гиперандрогении она, как правило, завершается самопроизвольным абортом в ранние сроки. Частота невынашивания беременности при этой патологии достигает 30%.
Для диагностики помимо клинических признаков решающее значение имеет определение 17-КС (метаболитов андрогенов) в моче до и после приема дексаметазона. Эта проба позволяет отдифференцировать гиперплазию коры надпочечников от андрогенсекретирующей опухоли надпочечников или яичноников. Кроме этого, определяют содержание тестостерона в крови до и после постановки пробы. Для дифференциальной диагностики с вирилизацией яичникового генеза проводят ультразвуковое исследование, определяют содержание гонадотропинов и половых стероидов в крови, проводят лапароскопию с биопсией яичников.
С целью исключить опухоль надпочечников выполняют компьютерную томографию.