Билет 50

1-------- Нарушение обмена тканевых белков

В тканях превращение белков происходит под влиянием тканевых ферментов - пептидаз. Усиление распада тканевых белков наблюдается при воспалении, распаде опухоли, при лихорадке, аутоаллергических процессах. Развивается пептидная интоксикация.

В тканях белки подвергаются процессам трансаминирования, дезаминирования и декарбоксилирования.

Трансаминирование.

Трансаминирование приводит к образованию аминокислот. В норме содержание аминокислот в крови составляет около 3, 5 мМоль/литр. Сущность трансаминирования заключается в обратимом переносе аминогруппы от аминокислоты на α -кетокислоту без промежуточного образования свободного аммиака. Реакция катализируется аминотрансферазами, кофактором которых является пиридоксальфосфат (витамин В₆).

Аминотрансфераза

Аминокислота ---------------------------------------- α -кетокислота

NH

Нарушения трансаминирования могут возникать при недостаточности пиридоксальфосфата (подавлении сульфаниламидными препаратами кишечной флоры, частично синтезирующий витамин: торможении синтеза витамина В₆ при лечении фтивазидом), при ограничении синтеза белков (голодание, заболевания печени). При возникновении некроза в отдельных тканях (миокард, легкие, печень) происходит избыточное образование аминокислот, что приводит к развитию гиперацидемии и гипераминацидурии. Стимулируют этот процесс глюкокортикоиды и тироксин.

Дезаминирование

Сущность дезаминирования заключается в переносе аминогруппы от аминокислоты на α -кетокислоту с образованием свободного аммиака. Реакция катализируется аминооксидазами.

В норме содержание аммиака в крови не превышает 3, 5 ммоль/литр. При ускорении процессов дезаминирования накапливается аммиак, развивается аммонийная интоксикация. Она возникает при гипоксии, гипоэргозе, действии нитритов. Аммиак влияет на генный аппарат и может вызывать мутацию через нарушение синтеза ДНК.

Аминооксидаза

Аминокислота ------------------------------------ α -кетокислота

NH₃

При угнетении дезаминирования в крови накапливаются аминокислоты развивается гипераминацидемия с последующим выведением избытка аминокислот с мочой - гипераминацидурия. Нарушение дезаминирования возникает при недостатке витаминов В₂, В₆, никотиновой кислоты, при гипоксии.

Декарбоксилирование

В процессе декарбоксилирования образуются СО₂ и биогенные амины. При ускорении этого процесса содержание аминов в крови возрастает.

СО₂

Аминокислота ------------------------ Амины

Причины: гипоксия, ишемия тканей, воспаление, аллергические процессы. Так, например, при ускорении процессов декарбоксилирования гистидин превращается в гистамин. Накопление гистамина приводит к патологии капилляров, повышается их проницаемость.

СО₂

Гистидин ------------------------------------------ Гистамин

При нарушении обмена триптофана образуется серотонин: наблюдается спазм гладкой мускулатуры, сосудов мозга, легких, нарушение функции нервной системы.

Триптофан ----------------------------------Серотонин

СО₂

Нарушение конечного этапа обмена белков

Конечными продуктами обмена белков являются аммиак, мочевина, мочевая кислота, креатинин.

Основным показателем нарушения выведения этих продуктов из организма является изменение уровня небелкового (остаточного) азота в крови. Увеличение содержания в крови азотистых веществ носит название гиперазотемия. Различают продукционную, или печеночную, гиперазотемию, связанную с накоплением в крови аминоазота и аммиака. При почечной недостаточности развивается ретенционная гиперазотемия, связанная с накоплением в крови креатинина, мочевины и мочевой кислоты свыше 25 мМоль/литр (при норме 12-24 мМоль/литр). При рвоте потеря ионов хлора вызывает развитие гипохлоремической гиперазотемии.

Большое значение имеет нарушение образования и выделения мочевой кислоты. Мочевая кислота - конечный продукт обмена аминопуринов (аденина и гуанина) у человека. В норме содержание мочевой кислоты у человека составляет 0, 25 ммоль/литр. Повышение концентрации мочевой кислоты возникает при избыточном потреблении продуктов, которые содержат пуриновые основания (печень, почки), при нефритах, лейкозе. Избыточное накопление мочевой кислоты приводит к развитию подагры - заболевания, характеризующегося отложением кристаллов мочевой кислоты в хрящах, почке, коже, мышцах. Развивается воспаление, образуются подаргические узелки в тканях, мелких суставах, что вызывает нарушение функций.

2--------- Перикардиальная форма возникает при воспалительных процессах в перикарде (формирование спаек между перикардом и эпикардом), выпоте в перикард (гидроперикардит). В этом случае страдает диастола, наполнение сердца кровью снижается, уменьшается систола.

3-------- Атеросклероз, его этиология и патогенез. Роль нарушений ЛПНП-рецепторного взимодейст­вия в механизмах формирования атеросклеротической бляшки. Основные экспериментальные модели атеросклероза.

Атеросклероз - различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных сое­динений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продук­тов, образования соединительной ткани и отложения кальция.

Экспериментальные модели

В1912 г. Н. Н. Аничков и С. С. Ха­латов предложили способ моделирования атеросклероза у кроликов путем введения внутрь холестерина (через зонд или посредством при­мешивания к обычному корму). Выраженные атеросклеротические из­менения развиваются через несколько месяцев при ежедневном при­менении 0, 5 — 0, 1 г холестерина на 1 кг массы тела. Как правило, им сопутствует повышение уровня холестерина в сыворотке крови (в 3 — 5 раз по сравнению с исходным уровнем), что явилось основанием для предположения о ведущей патогенетической роли в развитии атеро­склероза гиперхолестеринемии. Эта модель легко воспроизводима не только у кроликов, но и у кур, голубей, обезьян, свиней.

У собак и крыс, резистентных к действию холестерина, атероскле­роз воспроизводится путем комбинированного влияния холестерина и метилтиоурацила, который подавляет функцию щитовидной же­лезы. Такое сочетание двух факторов (экзогенного и эндогенного) ведет к длительной и резкой гиперхолестеринемии (свыше 26ммоль/л—1000 мг %). До­бавление к пище сливочного масла и солей желчных кислот также способствует развитию атеросклероза.

У кур (петухов) экспери­ментальный атеросклероз аор­ты развивается после дли­тельного воздействия диэтилстильбестролом. В этом слу­чае атеросклеротические из­менения появляются на фоне эндогенной гиперхолестери­немии, возникающей вслед­ствие нарушения гормональ­ной регуляции обмена веществ.

Этиологические ф-ры:

1. эндогенные

a. наследственность

b. пол (в возрасте 40 — 80 лет атеросклерозом и инфарктом миокарда атеросклеротической природы мужчины болеют чаще, чем женщины (в среднем в 3 — 4 раза). После 70 лет заболеваемость атеросклерозом среди мужчин и женщин примерно одинакова.)

c. возраст (> 30 лет)

2. экзогенные

a. избыточное питание (много пищевых жиров и содержащих холестен продуктов)

b. стресс

c. гиподинамия

d. интоксикации (алкоголь, никотин, химические в-ва)

e. артериальная гипертензия (АД > 160/90)

f. гормональные нарушения, болезни обмена в-в (сахарный диабет, микседема, ↓ функции половых желез, подагра, ожирение, гиперхолистеринемии)

Патогенез:

Существующие теории патогенеза атеросклероза можно свести к двум, принципиально отличающимся по своим отве­там на вопрос: что первично, а что вторично при атеросклерозе, дру­гими словами, что является причиной, а что следствием — липоидоз внутренней оболочки артерий или дегенеративно-пролиферативные изменения последней. Этот вопрос впервые был поставлен Р. Вир-ховым (1856). Он же первый и ответил на него, указав, что «при всех условиях процесс, вероятно, начинается с определенного разрыхле­ния соединительно-тканного основного вещества, из которого боль­шей частью состоит внутренний слой артерий».

С тех пор и берет свое начало представление немецкой школы па­тологов и ее последователей в других странах, согласно которому при атеросклерозе первоначально развиваются дистрофические из­менения внутренней оболочки стенки артерий, а отложение липидов и солей кальция — явление вторичного порядка. Преимуществом данной концепции является то, что она в состоянии объяснить разви­тие спонтанного и экспериментального атеросклероза как в тех слу­чаях, когда имеются нарушения холестеринового обмена, так и в тех (что особенно важно), когда их нет. Первостепенную роль авторы указанной концепции отводят артериальной стенке, т. е. субстрату, который непосредственно вовлекается в патологический процесс. «Атеросклероз является не только и даже не столько отражением общих обменных сдвигов (лабораторно они могут быть даже неуло­вимы), сколько производным собственных структурных, физических и химических превращений субстрата артериальной стенки... Пер­вичный фактор, ведущий к атеросклерозу, лежит именно в самой ар­териальной стенке, в ее структуре и в ее энзимной системе» (И. В. Да­выдовский, 1966).

В противоположность этим взглядам со времени опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, главным образом благодаря исследованиям советских и американских авторов, успешно развива­ется концепция о роли в развитии атеросклероза общих метаболиче­ских нарушений в организме, сопровождающихся гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией. С этих пози­ций, ятердсуклррпя атеросклероз - следствие первичной диффузной инфильтрации липидов, в частности холестерина, в неизмененную внутреннюю обо­лочку артерий. Дальнейшие изменения в сосудистой стенке (явле­ния мукоидного отека, дистрофические изменения волокнистых структур и клеточных элементов подэндотелиального слоя, продук­тивные изменения) развиваются в связи с наличием в ней липидов, т. е. являются вторичными.

Первоначально ведущая роль в повышении уровня липидов, осо­бенно холестерина, в крови приписывалась алиментарному фактору (избыточному питанию), что дало название и соответствующей теории возникновения атеросклероза — алиментарной. Однако очень скоро ее пришлось дополнить, так как стало очевидным, что не все случаи атеросклероза можно поставить в причинную связь с алиментар­ной гиперхолестеринемией. Согласно комбинационной теории Н. Н. Аничкова, в развитии атеросклероза, кроме алиментарного фактора, имеют значение эндогенные нарушения липидного обмена и его регуляции, механическое влияние на стенку сосуда, изменения артериального давления, главным образом его повышение, а также дистрофические изменения в самой артериальной стенке. Однако и в этой модификации прежняя формула «без холестерина нет атеро­склероза» сохранила свой первоначальный смысл. Это обусловлено тем, что развитие атеросклероза связано в первую очередь с уровнем холестерина в сыворотке крови.

В последующие годы было показано, что для возникновения ате­росклероза имеет значение не только увеличение содержания холе­стерина в сыворотке крови, но и изменение соотношения между уров­нями холестерина и фосфолипидов (в норме 0, 9). При атеросклерозе это соотношение увеличивается. Фосфолипиды снижают содержание холестерина в сыворотке крови, удерживают его в эмульгированном состоянии, препятствуют отложению в стенке сосудов. Таким обра­зом, их относительный дефицит, является одним из важных способ­ствующих факторов атерогенеза.

Не менее важную роль играет качественный состав поступающего в организм жира. Обычно ²/₃ вводимого в организм холестерина всту­пает в химическую (эфирную) связь с жирными кислотами (главным образом в печени) с образованием холестеринэстеров. Этерификация холестерина ненасыщенными жирными кислотами (линолевой, линоленовой, арахидоновой), содержащимися в растительных маслах и рыбьем жире, способствует образованию полярных лабильных, лег­корастворимых и катаболизируемых эфиров холестерина. Напротив, этерификация холестерина насыщенными жирными кислотами, глав­ным образом животного происхождения (стеариновой, пальмитино­вой), способствует появлению труднорастворимых, легко выпадаю­щих из раствора холестеринэстеров. Кроме того, известна способность ненасыщенных жирных кислот уменьшать уровень холестерина в сыворотке крови путем ускорения его экскреции и метаболических превращений, а насыщенных— увеличивать его. Приведенные факты Позволяют заключить, что уменьшение соотношения ненасыщенных и насыщенных жирных кислот способствует развитию атеросклероза. Липиды сыворотки крови (холестерин, эфиры холестерина, фосфолипиды, триглицериды) отчасти состоят из хиломикронов (мелко­дисперсных частиц, нерастворенных в плазме) и липопротеидов — растворенных в плазме комплексов α - и β -глобулинов и липидов. α -Липопротеиды приблизительно на 33—60 % состоят из белков и на 40—67 % — из жиров, (β -липопротеиды — примерно на 7—21 % и на 79—93 % соответственно.

При атеросклерозе увеличено содержание β -липопротеидов, в пер­вую очередь с низкой удельной массой (0, 99—1, 023). Эти липопротеиды флотируют со скоростью 10—20 Sf, отличаются повышенным содержанием холестерина и насыщенных жирных кислот, относитель­ным дефицитом фосфолипидов, легко выпадают в осадок. Более пол­ная физическая и патофизиологическая характеристика, а также классификация типов атерогенных липопротеидов и соответствую­щих гиперлипопротеидемий проведена Фредриксоном и соавторами (1967).

Очевидно, что вид «транспорта», который обеспечивает доставку холестерина в сосудистую стенку при атеросклерозе, имеет сущест­венное значение как в механизме возникновения атеросклеротических поражений, определяя их характер и степень выраженности, так и для дифференцированной диетической и лекарственной терапии.

Кроме того, учитывая способность атерогенных β -липопротеидов после их проникновения в сосудистую стенку комплексироваться с кислыми гликозаминогликанами и гликопротеидами, приобретая антигенные свойства, допускается возможность выработки аутоантител и развитие патологического процесса по типу аутоиммунного. Этому может способствовать также появление аутоантигенов из про­дуктов распада атеросклеротических бляшек, обеспечивающих спе­цифическую сенсибилизацию организма.

В последние годы большое внимание уделяется изучению плаз­менных и тканевых ферментов, расщепляющих липиды. Установле­но, что липолитическая активность у животных, резистентных к али­ментарному холестериновому атерослерозу (крысы, собаки), повышена и, напротив, у восприимчивых к этому заболеванию животных (кро­лики, куры, голуби) — понижена.

У человека в связи с возрастом, а также при атеросклерозе липо­литическая активность стенки аорты снижается. Это дает возмож­ность предположить, что в сложной системе механизмов, способству­ющих развитию липоидоза сосудов при атеросклерозе, определен­ную роль играет недостаточность липолитических ферментов.

Большое значение в патогенезе атеросклероза имеют процессы биосинтеза холестерина. Последний в организме животных образу­ется через стадию активного ацетата (ацетил-КоА) из белков, жи­ров и углеводов. Печень является главным органом, синтезирующим холестерин в организме. Стенка сосудов также не лишена способности синтезировать холестерин из ацетата. В ней могут образовываться и фосфолипиды, и некоторые жирные кислоты. Однако сосудистая стенка не в состоянии обеспечить образование того количества липидов, которое обнаруживается в ней при атеросклерозе. Основным ис­точником их является сыворотка крови. Следовательно, развитие атеросклероза без избыточного поступления холестерина извне можно объяснить эндогенной гиперхолестеринемией, гиперлипемией и гипербеталипопротеидемией.

Приведенные выше концепции патогенеза атеросклероза имеют свои сильные и слабые стороны. Наиболее ценным достоинством кон­цепции общих метаболических нарушений в организме и первичного липоидоза артериальной стенки является наличие экспериментальной холестериновой модели. Концепция первичного значения мест­ных изменений в артериальной стенке, несмотря на то, что была вы­сказана 100 лет назад, пока не имеет убедительной экспериментальной модели.