Наличие менделевского наследования в семье.

Объектом изучения должен являться не только сам больной, но и все его больные родственники. Отсутствие накопления данного заболевания в семье не исключает наследственного характера патологии, так как возможен спорадический случай возникновения мутации. Однако, может наблюдаться семейное накопление ненаследственных болезней (например, детских инфекций).

При анализе менделевских закономерностей наследования симптомов необходимо учитывать феномен экспрессивности генов, т.е. степень проявления признака, определяемого мутантным аллелем гена. Понятие «экспрессивность» обозначает различную степень проявления действия гена, которая может варьировать в широких пределах. Обычно экспрессивность зависит от влияния всех взаимодействующих между собой аллелей, составляющих генотип, и от действия факторов внешней среды.

Например, синдром Ваарденбурга может проявляться глухотой, гипертелоризмом, белой прядью волос и гетерохромией радужек. Тот же синдром у других больных может включать только два характерных признаках - белая прядь волос и глухота.

Другими ярким примером болезней с вариабельной экспрессивностью являются болезни экспансии, обусловленные динамическими мутациями, которые связаны с увеличением числа тринуклеотидных повторов (хорея Гентингтона, синдром ломкой Х-хромосомы и др.). Человек является единственным видом среди представителей класса млекопитающих, у которого описаны динамические мутации, причем последние обычно связаны с «ломким» сайтом различных хромосом. Большинство динамических мутаций обусловлено экспансией повтора CAG. Кроме того, возможна экспансия триплетов CGG и CAA. Тринуклеотидные повторы могут располагаться в транскрибируемой и не транскрибируемой областях генов. В том случае, если мутации находятся в промоторной области гена, то обычно происходит выключение гена за счет метилирования промотора, что приводит к нарушению транскрипции. В другом случае, если увеличение числа тринуклеотидных повторов происходит в транскрибируемой и транслируемой областях гена, то возможно образование необычного белка с токсичным действием.

Для болезней экспансии характерен доминантный тип наследования. Заболевание проявляется только после достижения порогового значения числа тринуклеотидных повторов. Существует прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания. Динамические мутации проявляют митотическую и мейотическую нестабильность, что является основой нарастания тяжести клинических проявлений в последующих поколениях. Этот феномен называют «явлением антиципации». Для болезней экспансии характерен геномный импринтинг.

При хорее Гентингтона мутация происходит в гене HD, локализованном в 4р16.3 (четвертая хромосома, короткое плечо, локус 16.3). Заболевание имеет номер 14310 по классификации MIM и представляет собой наследственное нейродегенеративное заболевание с аутосомным доминантным типом наследования, для которого характерна передача по отцовской линии. Заболевание передается потомкам именно от отца, поскольку, как правило, именно в сперматогенезе увеличивается количество тринуклеотидных повторов. В норме у всех людей в 5'-области гена белка гантингтина находится от 6 до 37 повторов CAG. Эти триплеты кодируют аминокислоту глутамин. Если в результате динамической мутации число повторов становится больше (37-121), то увеличивается и число глутаминовых остатков в белке, что приводит к слипанию белков и постепенной гибели нейронов.

Достаточно часто экспрессивность доминантного аллеля может оказаться значительно сниженной и признаки заболевания не проявляются. Показатель фенотипического проявления аллеля называют пенетрантностью, которая определяется в процентах как отношение числа особей с фенотипическим проявлением аллеля к общему числу особей-носителей этого аллеля.

«Нулевая» экспрессивность мутантного гена в родословной приводит к картине «пропуска поколения» и называется неполной пенетрантностью.