Патогенетически-симптоматическая терапия

Медикаментозная терапия. Верошпирон — 150-200 мг в сут­ки, до 20—30 дней. Этот препарат показан потому, что у больных с ГСППС, как и при любом ожирении, наблюдается вторичный альдостеронизм.

При выраженной гипертензии наряду с диуретиками назначают легкие гипотензивные средства.

Глютаминовую кислоту назначают по 1 г 2—3 раза в сутки во вре­мя или после еды в течение 1—3 мес. Пангамат кальция {витамин В15), с успехом применяемый при ожирении в связи с его действием на липидный обмен, назначают по 50 мг 3-4 раза в сутки в течение 20 дней. При ожирении методом выбора является и лечение тирео­идином, поскольку возможны снижение активности щитовидной железы и дефицит тиреоидных гормонов. Показаны аскорбиновая кислота, витамин В₁ В₆, фолиевая кислота и витамин Е. Витамин С назначается по 0, 5 г 2 раза в сутки во второй фазе регулярного или «условного» менструального цикла. Витамин B1 дают во второй по­ловине менструального цикла в суточной дозе 2, 5 мг. Витамин В₆ — в первой фазе менструального цикла 10—15 инъекций в дозе 2 мг/сут. Фолиевая кислота — также в первую половину менструального цик­ла в дозе по 0, 001 г 3 раза в сутки. Витамин Е назначают в первой по­ловине менструального цикла от 30 до 50 мг через день, а во второй половине — ежедневно (в зависимости от возраста).

3.1. Нарушение полового созревания

По показаниям, при наличии неврозоподобных состояний, це­лесообразно в схему лечения включать психотропные препараты типа седуксена или тазепама, рудотеля по 0, 5-1 таблетке в тече­ние 20—30 дней. Вегетотропные препараты при выраженной веге­тативной симптоматике назначаются по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 нед., затем 1—2 нед. по 1 таблетке 2 раза в день и 1 нед. по 1 таблетке.

Патогенетически-симптоматическая терапия проводится в сред­нем 2-2, 5 года. Если в течение этого времени менструальная функ­ция не нормализуется, показана гормонотерапия.

Гормонотерапия, направленная на регуляцию менструального цикла, проводится по общепринятым схемам, в зависимости от ха­рактера нарушения: при повышенном или умеренном уровне эстро-генной насыщенности назначают гестагены или синтетические прогестины. Гестагены используют за 8 дней до предполагаемого срока менструации в течение 6 дней, эстроген-гестагенные препара­ты — по 10-дневной схеме во второй половине цикла, 3 цикла под­ряд. При резко выраженной эстрогенной недостаточности показана циклическая гормонотерапия (эстрогенами и гестагенами) — 3 цик­ла подряд в общепринятых дозах. Из антиандрогенных препаратов эффективно применение ЦА по 0, 5—1 таблетке в день с 5-го по 26-й день цикла продолжительностью 5—8 курсов.

Немедикаментозная терапия. Диетотерапия преследует цель — резкое ограничение калорийности рациона. Сокращение калорий­ности должно быть пропорционально повышению массы тела. На­значаются продукты, содержащие достаточное количество амино­кислот, полиненасыщенных жирных кислот и витаминов. Следует ограничивать введение углеводов, жиров животного происхождения и исключать продукты, возбуждающие аппетит (острые закуски). Ограничивают прием соли до 5 г в сутки и жидкости до 1, 0-1, 5 л. Такую диету сочетают с разгрузочными днями (1 раз в 7-10 дней). Наряду с диетой рекомендуется увеличение энергозатрат за счет фи­зической нагрузки (лечебная физкультура).

Климато-балънеотерапия — обязательное пребывание на от­крытом воздухе (активные прогулки) повышает оксигенацию орга­низма и нормализует функции органов дыхания, сердечно-сосуди­стой и центральной нервной систем.

Рекомендуются общие индифферентные ванны, контрастные ножные ванны перед сном, что ослабляет спазм сосудов головного

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

мозга. Полезны и сульфидные (сероводородные) ванны, способ­ные активизировать гонадотропную функцию гипофиза. Бальнео­терапию можно проводить только после исчезновения клинических признаков гиперкортицизма при стойких нарушениях менструаль­ной функции.

Из физических методов рекомендуется вибрационный массаж паравертебральной зоны, гальванического воротника, особенно с кальцием и витамином В1, эндоназальный электрофорез с витами­ном В, (10-15 процедур).

Хирургическое лечение ГСППС (резекция яичников) произво­дится при поликистозном перерождении яичников и безуспешности консервативных методов терапии СПКЯ. Операцию целесообразно проводить в конце периода полового созревания. Противопоказа­ния: активная форма заболевания, гиперкортицизм.

Курсы лечения проводят поэтапно. После клинического улуч­шения повторные курсы проводят каждые 3—12 мес. в зависимости от течения заболевания. При возникновении факторов, способству­ющих ухудшению течения болезни или ее рецидиву (см. этиологию ГСППС), рекомендуется проводить внеочередные курсы терапии.

Прогноз нарушения полового созревания по типу «стертой» ви­рилизации различен в зависимости от генеза гиперандрогении.

При надпочечниковом генезе прогноз благоприятен при сво­евременной и адекватной терапии. Менструальная и генеративная функции при условии активного диспансерного наблюдения и лече­ния больных могут нормализоваться. Показано наблюдение у гине­колога до конца периода полового созревания, передача в женскую консультацию для продолжения соответствующей терапии в случаях нарушения менструальной и генеративной функций (бесплодие, невынашивание беременности), что нередко наблюдается у данного контингента больных.

При СПКЯ, возникшем в период полового созревания, наруше­ние менструальной функции часто продолжается и в репродуктив­ном периоде; такие пациентки без соответствующей терапии стра­дают бесплодием. В конце периода полового созревания необходима передача больной в женскую консультацию с рекомендацией про­должения консервативной терапии, а при ее безуспешности — хи­рургическое лечение СПКЯ.

При гиперандрогении центрального генеза без активного ле­чения в период полового созревания прогноз неблагоприятный.

3.1. Нарушение полового созревания

В отсутствие лечения ГСППС в репродуктивном периоде транс­формируется в гипоталамический синдром с выраженными об-менно-эндокринными нарушениями; сопутствующие изменения в репродуктивной системе проявляются в виде гипоменструального синдрома и аменореи со стойкой ановуляцией, что может приводить к возникновению гиперпластических процессов в гормонозависи-мых органах — эндометрии и молочных железах.

Генеративная функция женщин, перенесших ГСППС, характе­ризуется высоким процентом первичного и вторичного бесплодия, невынашиванием.

Учитывая неблагоприятные отдаленные последствия ГСППС, все девочки и девушки, страдающие этим заболеванием, должны до 18 лет находиться на диспансерном учете в кабинете детской и подростковой гинекологии, им проводится соответствующая тера­пия, а по достижении 18 лет их передают гинекологу-эндокринологу репродуктивного периода для активного наблюдения, а при необхо­димости и лечения совместно с невропатологом.

Профилактика гиперандрогении надпочечникового и яичнико­вого генеза еще не полностью разработана. На современном уровне наших знаний профилактические мероприятия заключаются в пра­вильном ведении беременности у женщин, в родословной которых (а тем более у самих женщин) имеются указания на гиперандрогению.

Профилактика гиперандрогении центрального генеза состоит в предупреждении инфекционных заболеваний, адекватных лечебных мероприятиях при наличии соматических заболеваний, рациональ­ной организации питания, труда и отдыха, физической закалке.

3.1.4. Задержка полового развития

Определение понятия. Недоразвитие или отсутствие вторичных по­ловых признаков в 13—14 лет и отсутствие менструации в 15-16 лет следует рассматривать как задержку полового развития.

Частота ЗПР, по данным разных авторов, различна. Согласно исследованиям Е. Н. Богдановой [20], ЗПР в популяции составляет 0, 5—0, 8 %. В структуре гинекологической заболеваемости у подрост­ков частота ЗПР колеблется от 14 до 33 %.

Особого внимания заслуживают формы ЗПР без соматических аномалий и симптомов вирилизации, ибо, как показывает клиниче­ский опыт, именно этому контингенту девушек обычно предлагают

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

подождать с обследованием и лечением до 18-20 лет, что нередко приводит к запоздалой диагностике причин ЗПР, требующих кор­рекции в период созревания.

Во всем мире проблеме ЗПР придается большое значение, что послужило основанием для выделения этой патологии в отдельную нозологическую форму (№ 2590) 29-й Всемирной ассоциацией здра­воохранения в 1980 г.

Различают две формы ЗПР — центральную и яичниковую в зависимости от первичного звена в патогенезе заболевания. При центральном генезе ЗПР яичниковая недостаточность возникает вторично вследствие недостаточной гонадотропной стимуляции. При первичном поражении гонад наблюдается повышенная секре­ция гонадотропных гормонов, вызванная отсутствием тормозящего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную область. Это дало основание центральные и яичниковые формы рассматри­вать как гипо- и гипергонадотропные формы ЗПР.

3.1.4.1. Центральная форма задержки полового развития

Этиология. Наиболее частыми факторами возникновения ЗПР являются такие инфекционно-токсические заболевания, как хро­нический тонзиллит, ревматизм, вирусный грипп, пневмония, ту­беркулез, а также стрессовые ситуации, в том числе чрезмерные физические нагрузки.

В возникновении ЗПР большое значение имеет семейная предрас­положенность к нарушению репродуктивной системы [ 11 ]. В анамнезе матерей девочек с ЗПР центрального генеза более чем в 50 % случаев отмечается позднее менархе, в 20 % — опухоли гениталий и дис­функция яичников, почти в 30 % — самопроизвольные выкидыши. Аналогичные нарушения в системе репродукции отмечаются и у родственников II— III степени родства, причем у 76 % — по линии матери и у 50 % — по линии отца. Патологическое течение беремен­ности может обусловить выраженные нарушения в нейросекретор-ных ядрах гипоталамуса и способствовать гибели до 40 % нейронов, что в конечном итоге приводит к нарушению функции центральных механизмов регуляции [11, 20]. В возникновении ЗПР могут иметь значение асфиксия и родовая травма новорожденных. Показано, что воздействие этих факторов не только у недоношенных, но и у доношенных новорожденных сопряжено с задержкой активации ги-поталамо-гипофизарной области в препубертатном периоде [20].

3.1. Нарушение полового созревания

ЗПР может выявляться и при таких заболеваниях, как гиперто­ническая болезнь, сахарный диабет, нарушение функции щитовид­ной железы, неврастения, истерический невроз и т.д. [49, 116].

Патогенез. При центральном генезе ЗПР первичное нарушение происходит на гипоталамо-гипофизарном уровне и выражается в снижении секреции гонадотропных гормонов гипофиза, обуслов­ливающем вторичную недостаточность яичников.

ЗПР центрального генеза может быть связана с функциональ­ной незрелостью гипоталамических структур, ответственных за по­ловое развитие, что проявляется в виде пониженной секреции ГЛ и, соответственно, гонадотропинов.

Реже встречается первичное поражение гипофиза. Кроме уменьшения секреции ФСГ и ЛГ, при ЗПР отмечается гиперпро-лактинемия, обусловленная, по-видимому, нарушением секреции гипоталамусом ПИФ. Угнетение функции гипоталамуса возникает при стрессе (длительном или одномоментном) [8, 32, 109, 117]. Осо­бое место в возникновении ЗПР занимают большие физические нагрузки, связанные со спортом. Высказывалось мнение, что при­чина этого — антигонадотропное влияние мелатонина, уровень которого повышается при физической нагрузке, но в дальнейшем это мнение не подтвердилось. С. А. Левенец и соавт. [32] полага­ют, что ингибирующее влияние на секрецию гормонов гипофиза оказывает гиперфункция коры надпочечников, наблюдающаяся у спортсменок. У них же отмечаются изменения и в симпатоадрена-ловой системе [43].

R. Counts и соавт. [76] не обнаружили задержки адренархе у де­тей с гипогонадотропным гипогонадизмом.

Показан эффект времени воздействия патологического фактора на характер нарушения функции гипоталамических структур [61].

За последние годы появилось много работ, свидетельствующих о значении моноаминов и продуктов их метаболизма в развитии ЗПР. При ЗПР отсутствует характерная для здоровых девушек возраст­ная динамика экскреции катехоламинов и индоламинов. Последние проявляют себя как факторы, тормозящие становление репродук­тивной системы [32, 42].

ЗПР может возникать при ювенильной аутоиммунной эндо-кринопатии. У девушек с ЗПР центрального генеза выявлено по­вышение антитимоцитарной активности сыворотки крови [12]. При нарушении гематоэнцефалического барьера антитела к ткани мозга

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

могут реагировать с тканью тимуса, вызывая изменения в иммуно­логическом статусе.

Уровень поражения при центральных формах ЗПР, как уже упо­миналось, может быть различным. При гипоталамическом гипо-гонадизме (гипогонадотропный евнухоидизм, синдром Каллмана) ряд врожденных и спорадически возникающих дефектов связан с гипоталамической недостаточностью продукции ГЛ, что приводит к нарушению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом. Реже встречается ЗПР, связанная с первичным нарушением функции гипофиза. Как пра­вило, гипофизарный гипогонадотропный гипогонадизм возникает при органическом поражении турецкого седла (врожденная или воз­никающая в постнатальном периоде жизни гипоплазия гипофиза). При некоторых заболеваниях выпячивание арахноидальной оболоч­ки через отверстие в диафрагме седла приводит к сдавливанию ги­пофиза и формированию «пустого» турецкого седла. У большинства девушек с ЗПР выявляются изменения костей черепа, нерезко вы­раженный гиперостоз внутренней пластинки лобной кости, иногда в сочетании с гиперостозом теменных костей; утолщение или ис­тончение, остеопороз, обызвествление диафрагмы и связок спинки турецкого седла; пневматизация сосцевидных отростков, основных, лобных и гайморовых пазух; у некоторых больных наблюдаются признаки внутричерепной гипертензии. Все эти изменения связы­вают с недостаточностью половых гормонов [123J.

К редкой патологии гипофиза относится избирательное на­рушение синтеза р- или а-цепей гонадотропинов, приводящее к недостаточности ФСГ и ЛГ [56]. Сочетание недостаточности СТГ, ФСГ и ЛГ встречается при краниофарингиоме и может иметь иди-опатический или семейный характер.

К наследственно обусловленным формам гипогонадотропного гипогонадизма относятся синдром Лоренса—Муна—Барде—Бидля и болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена. В обоих случаях наблюда­ются множественные дефекты гипоталамо-гипофизарной системы (дегенеративные изменения ядер гипоталамуса, уменьшение коли­чества ганглиозных клеток и разрастание на их месте глии).

Каковы бы ни были причины, вызывающие ЗПР центрально­го генеза, в конечном итоге ведущую роль играет недостаточность секреции гонадотропинов, изолированная или в сочетании с дефи­цитом других гормонов гипофиза; последнее определяет специфику клинической картины ЗПР.

3.1. Нарушение полового созревания

Клиника. ЗПР зависит от характера нарушения гипоталамо-гипофизарной области.

При синдроме Лоренса—Муна—Барде—Бидля, который встре­чается очень редко, наблюдаются пигментный ретинит, ожирение, умственная отсталость, аменорея, гипоплазия наружных и внутрен­них гениталий.

При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена наряду с половым инфантилизмом наблюдаются нанизм, экзофтальм, несахарный диабет, ксантоматоз, увеличение лимфатических узлов, выражен­ные изменения со стороны костного скелета. При наследствен­ной форме ЗПР у подавляющего большинства больных (94, 4 %) показатели роста и массы тела не выходят за пределы возрастных норм, но костный возраст отстает от календарного почти у 70 % больных. Кариотип при этой форме ЗПР 46, XX, половой хрома­тин — 18-26%.

Для гипопитуитаризма органического происхождения характер­но сочетание низкого роста (вплоть до карликовости) с ЗПР разной степени выраженности (от недостаточности развития вторичных по­ловых признаков до полного их отсутствия, половой инфантилизм, аменорея).

При остальных формах ЗПР клиническая картина более одно­типна. Обычно менструальная функция отсутствует или очень редко имеют место скудные менструации (1—2 раза в год). Антропоме­трическое исследование выявляет евнухоидное телосложение: вы­сокий рост за счет увеличения длины ног, увеличение длины рук, некоторое уменьшение поперечных размеров таза. Задержки про­цессов окостенения не отмечается. Костный возраст соответствует календарному. Вторичные половые признаки недоразвиты, реже отсутствуют, особенно это касается молочных желез. Задержки адре-нархе, как правило, не наблюдается. Гинекологическое обследова­ние выявляет гипоплазию наружных и внутренних половых органов, что подтверждается при УЗИ органов малого таза [27]. Гипоплазия матки выражена больше, чем яичников. Яичники располагаются на 2—4 см выше углов матки, объем их составляет около 4 см³. Шейка матки у половины больных ЗПР не дифференцируется, а у осталь­ных недоразвита. Угол между телом и шейкой матки не выражен. Кольпоцитологически выявляется гипоэстрогения.

Продукция ЛГ и ФСГ значительно снижена по сравнению со здоровыми девушками того же возраста, причем она имеет аци-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

клический характер. Секреция половых гормонов нарушена и тоже носит ациклический характер. Имеются данные, что содержание серотонина в крови больных колеблется в широких пределах, а вы­деление его метаболита, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) снижено [32]. Это свидетельствует об угнетении процессов окисли­тельного дезаминирования при ЗПР.

Особенности ЭЭГ у больных с ЗПР указывают на участие в па­тологическом процессе диэнцефальных структур: это — гиперсин-хронизированный а-ритм, неравномерный по частоте, пароксиз-мальные разряды медленной активности, иногда — группы верете­нообразных а-колебаний на фоне низкоамплитудной активности.

У девочек с ЗПР центрального генеза снижены адаптивные воз­можности организма. Общая работоспособность у них соответствует их биологическому, а не календарному возрасту.

Диагностика основана на клинической картине ЗПР и данных ряда дополнительных методов исследования, причем для уточнения генеза ЗПР (центральный или яичниковый) широко применяются гормональные пробы.

С этой целью проводятся пробы с ХГ и пергоналом. Эти препа­раты стимулируют деятельность яичников. Если последние функци­онально активны, то в ответ на стимуляцию в яичниках появляются фолликулы, растет секреция половых гормонов. Неполноценные яичники не отвечают на стимуляцию даже при применении боль­ших доз препаратов.

ХГ вводится ежедневно по 500—1500 ЕД внутривенно в тече­ние 3—5 дней. До пробы, во время ее проведения и в последующие 7—10 дней исследуют содержание эстрогенов в сыворотке крови и моче. При центральном генезе ЗПР проба положительная. Через 10—14 дней может наступить менструальноподобная реакция.

При проведении пробы с пергоналом (ампула препарата содер­жит по 75 ME ЛГ и ФСГ) в первые 3 дня вводится 1 ампула/сут, а затем 1, 5—2 ампулы/сут внутримышечно. Контроль осуществляется определением содержания эстрогенов в крови и моче. Во избежа­ние гиперстимуляции яичников пробу следует прекращать, если их объем увеличивается по данным УЗИ в 2 раза (примерно до 6 см³). При сомнительном результате УЗИ ответную реакцию яичников на экзогенную гонадотропную стимуляцию можно оценить с по­мощь лапароскопии с последующим гистологическим исследовани­ем биоптата гонад (при положительной реакции в ткани яичников

3.1. Нарушение полового созревания

определяются множественные примордиальные, единичные зрею­щие и кистозно-атрезирующиеся фолликулы).

Для дифференциации гипоталамического и гипофизарного уровня поражения проводится проба с ГЛ [20]. Препарат вводят в количестве 100 мкг однократно внутривенно, после чего определяют содержание гонадотропинов в крови на протяжении 3 ч. Повыше­ние уровня ЛГ и ФСГ через 30-120 мин после введения ГЛ указы­вает на гипоталамический генез заболевания.

Проба с ГЛ не всегда достаточно информативна, ибо ответная реакция аденогипофиза возможна лишь при определенном уровне половых гормонов в крови.

Лечение больных с ЗПР — трудная, не вполне решенная про­блема. Ясно лишь одно — ждать до конца периода полового со­зревания не следует. В зависимости от причины, вызвавшей ЗПР, лечение различно. При опухолях гипофиза — лечение хирургиче­ское. При лечении синдрома Лоренса—Муна—Барде—Билля по­казана строгая низкокалорийная диета, ЛФК, терапия тиреоидином по 0, 05—0, 2 г курсами (ежедневно в течение 5 дней с перерывами в 2—3 дня). С 12—13 лет — циклическая гормонотерапия по общепри­нятым схемам. При болезни Хенда—Шюллера—Крисчена показана диета с ограничением липидов, иногда эффективна рентгенотера­пия гипоталамо-гипофизарной области.

При всех остальных ЗПР терапия должна быть комплексной, направленной на нормализацию функции диэнцефальной области (при соответствующих показаниях терапия проводится совместно с невропатологом, психоневрологом).

Во всех случаях рекомендуется общеукрепляющая циклическая витаминотерапия, физиотерапия.

Общеукрепляющие мероприятия включают в себя диетотера­пию (увеличение или снижение калорийности пищи в зависимости от массы тела), уменьшение физической и умственной нагрузки, ЛФК, по показаниям — психотропные препараты, а также санация всех очагов инфекции и адекватная терапия экстрагенитальной па­тологии.

Циклическая витаминотерапия состоит из применения в услов­но первую фазу цикла (15 дней) витаминов, фолиевой (0, 02 г) и глу-таминовой (0, 25 г) кислот — 3 раза в день, витамина Е в капсулах (50% — 0, 2) — по 1 капсуле через день; во вторую условную фазу менструального цикла (последующие 15 дней): витамин Е— по

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

1 капсуле ежедневно и витамин С — по 1, 0 г в день (по 0, 3 г 3 раза или по 0, 5 г 2 раза после еды).

Из физиотерапевтических мероприятий показан эндоназальный ионофорез кальция, электрофорез тиамина и 1% раствора новокаи­на интраназально, гальванизация воротниковой зоны 2% раствором натрия бромида и др. При выраженной гипоплазии матки целесо­образно применение различных видов физиотерапии на нижние отделы живота с целью усиления кровоснабжения. Такая терапия проводится 1—2 раза с интервалом 3—6 мес.

При нерезко выраженных формах ЗПР указанного лечения обычно бывает достаточно для нормализации менструального цикла.

При выраженной форме ЗПР, проявляющейся резким недораз­витием или отсутствием вторичных половых признаков, показана гормонотерапия.

Для лечения гипоталамических форм ЗПР используют ГЛ, вво­димый в импульсном режиме каждые 90 мин подкожно или вну­тривенно [61, 115]. Хорошие результаты получены при введении препарата в дозе 2 мг в интервале от 23.30 до 7.30 (12 мг/сут) 3 раза в неделю на протяжении 6 нед. При гипоталамических формах ЗПР с успехом применяли кломифен, действие которого объясняется связыванием его с рецепторами 17(3-эстрадиола в гипоталамических ядрах, что приводит к усилению синтеза и секреции гонадотропи-нов. Не исключено также, что кломифен стимулирует биосинтез стероидов в яичниках и уменьшает активность эндогенных опио-идных пептидов [108]. Терапию кломифеном следует проводить в конце периода полового созревания.

Введение экзогенных гонадотропинов является патогенетиче­ской терапией ЗПР центрального генеза. К указанным препаратам относятся пергонал, профази, ХГ и фоллитропин.

Во всех случаях ЗПР центрального генеза при безуспешности общеукрепляющей терапии, лечения витаминами и физическими методами показано применение ЗГТ половыми стероидами по об­щепринятым схемам; при выборе схемы лечения учитывают степень развития вторичных половых признаков и состояние гениталий па­циентки (см. лечение яичниковой формы ЗПР).

Применение экзогенных эстрогенов в малых дозах при ЗПР центрального генеза связано не столько с их воздействием на ор­ганы-мишени (хотя это тоже имеет значение), сколько с их сти­мулирующим влиянием на образование и выделение ГЛ, а также

3.1. Нарушение полового созревания

с действием на рецепторный аппарат гипофиза [132]. Применение эстрогенов оказывает выраженное действие на обмен моноаминов, что проявляется в увеличении содержания серотонина в крови, нор­мализации экскреции с мочой адреналина, НА, ванилилминдальной кислоты. Это способствует восстановлению физиологического вза­имодействия между нейромедиаторами, гонадотропными и стеро­идными гормонами.

При сочетанной недостаточности гонадотропинов и СТГ назна­чают соматотропин, гонадотропины, негормональные анаболики (инозин, оротат калия), ферментные препараты (абомин, панзинорм).

Вопрос о длительности ЗГТ продолжает обсуждаться. Опреде­ляющими факторами для ее продолжения служат половое развитие и характер менструального цикла больной.

Прогноз при органических формах ЗПР в аспекте восстановле­ния менструальной и генеративной функции неблагоприятный или сомнительный. При функциональных нарушениях и адекватной те­рапии — благоприятный, но девушка с ЗПР должна наблюдаться у гинеколога до конца периода полового созревания, а при отсутствии выраженного клинического эффекта показана активная диспансе­ризация и в репродуктивном периоде.

Профилактика ЗПР сводится в основном к таким общим меро­приятиям, как борьба с интранатальными нарушениями, инфекци­ями и интоксикациями, разумное чередование труда и отдыха, за­каливание организма к различным неблагоприятным воздействиям средовых факторов.

3.1.4.2. Задержка полового развития яичникового генеза

ЗПР гонадного генеза можно рассматривать как гипергонадотроп-ную патологию, так как для нее характерен высокий уровень гона­дотропинов при низком содержании эстрогенов.

Наиболее частой причиной гонадной ЗПР служат генетиче­ские дефекты. Можно утверждать, что наследственные факторы имеют решающее значение в нарушении становления системы ре­продукции у девочек с различными формами гипогонадизма [91]. Показано, что у 77 % девочек с ЗПР матери страдали различными нарушениями репродуктивной системы. Аналогичные нарушения выявлены и у родственников II—III степени родства [11, 50].

К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первич­ной или преждевременной яичниковой недостаточностью, относят-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

ся дефицит 17а-гидроксилазы, галактоземия, мистическая мышеч­ная дистрофия (болезнь Штейнерта).

Первичная яичниковая недостаточность отмечена у девочек, родившихся от неблагоприятно протекавшей беременности, причем степень повреждения фетальных яичников зависит от продолжи­тельности патологического воздействия: при непродолжительном воздействии на плод происходит активация, а при длительном — за­медление структурной и функциональной дифференциации яични­ка, вплоть до гибели герминативных элементов.

Из инфекционных болезней овариальную недостаточность чаще всего вызывает паротит (особенно, в фетальном и пубертатном пе­риодах) [91] и коревая краснуха. Полагают, что у девочек с карио-типом 47, XXX недостаточность яичников может быть результатом аутоиммунных нарушений, поскольку в сыворотке крови у них вы­являются антиядерные и антитиреоидные антитела [ПО].

Общим патогенетическим признаком для всех форм гонадной ЗПР является высокий уровень ЛГ и, особенно, ФСГ при низком содержании эстрогенов. Уровень ФСГ в 5—6, 5 раза, а ЛГ в 1, 5—2 раза превосходит предовуляторный пик в менструальном цикле женщи­ны репродуктивного возраста.

Клиника. Менструации отсутствуют. В телосложении отмеча­ются интерсексуальные черты: увеличение размеров окружности грудной клетки, уменьшение размеров таза, костный возраст, как правило, отстает от календарного. Вторичные половые признаки, особенно молочные железы, сильно недоразвиты.

Для данной группы больных характерен резко выраженный (больше, чем при центральных формах заболевания) половой ин­фантилизм. При осмотре наружных половых органов выявляется недоразвитие больших и малых половых губ, их депигментация, половое оволосение скудное либо отсутствует. Отмечается сухость вульвы и слизистой входа во влагалище; гимен тонкий, кольцевид­ный; складчатость слизистой оболочки влагалища не выражена; шейка и тело матки значительно меньше нормы; симптом «зрачка» отрицательный. Кольпоцитологическое исследование соответствует II или II—III типу реакции.

Отставание биологического возраста от календарного у этих больных выражено больше, чем при ЗПР центрального генеза. Судя по состоянию сердечно-сосудистой системы, у 50 % больных с гипо-гонадизмом яичникового генеза адаптивные возможности организ-

3.1. Нарушение полового созревания

ма и работоспособность снижены, причем в большей степени, чем при центральных формах заболевания.

УЗИ выявляет значительно уменьшенные размеры матки (перед-незадний размер — 1, 5 см) и яичников (средний объем — 0, 75 см³), вплоть до полного отсутствия последних. Расположение яичников более высокое, чем при центральных формах ЗПР, — на границе входа в полость малого таза.

Содержание серотонина, мелатонина и метаболита серотонина 5-ОИУК снижено или находится на нижней границе нормы, ак­тивность моноаминоксидазы ниже возрастной нормы. Повышена экскреция адреналина и НА.

К яичниковым формам ЗПР у больных с нормальным карио-типом можно отнести и синдром резистентных или рефрактерных яичников, который, развиваясь в допубертатном периоде, приводит к гипоэстрогении и половому инфантилизму. При этом заболевании морфологически полноценные яичники не отвечают на эндогенную гонадотропную стимуляцию, что приводит к гиперсекреции гона-дотропинов.

Этиология синдрома резистентных яичников до конца не вы­яснена.

Патогенез. Наиболее частой причиной ЗПР яичникового генеза является врожденный первичный дефект развития половых желез, иногда с полным отсутствием яичниковой ткани (гонадальная апла­зия).

Дисгенезия гонад — дефект развития половых желез, чаще всего обусловленный хромосомными аномалиями. Исходя из того, что у рассматриваемых больных, несмотря на повышенное содержание гонадотропных гормонов в крови, развития фолликулов в интакт-ной ткани гонад не наблюдается, было выдвинуто предположение, что в данном случае отсутствие эффекта от гонадотропной стиму­ляции может быть объяснено недостаточностью ФСГ-рецепторов в яичниках либо нарушением биохимического механизма рецепции, в частности переноса сигнала дистальнее ФСГ-рецепторов на ядра клеток гранулезы.

Этиология и патогенез. Как показали классические опыты Yost, женский фенотип является основным нейтральным феноти­пом. Если отсутствует секреция эмбриональной мужской половой железы — «организатора» мужского типа дифференцировки, фор­мируется женский фенотип. Исходя из этого, можно предположить,

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

что возникновение дисгенезии гонад связано с неблагоприятными воздействиями на организм матери (инфекция, интоксикация и др.) в критическом периоде развития — в периоде дифференци-ровки половых желез. Обладающая высокой чувствительностью ткань гонад повреждается, а в последующем погибает, замещаясь соединительной тканью («ранняя внутриматочная кастрация» по Yost). Из-за отсутствия детерминирующего действия формирование идет по нейтральному (женскому) фенотипу, но развитие гонад не­обратимо нарушается. Как показали исследования последних лет, причины этого нарушения связаны не только с токсическим влия­нием на плод. Многие авторы считают, что в основе дисгенезии гонад лежит хромосомный дефект.

Что касается полового хроматина (или третичного признака пола), то было установлено, что при дисгенезии гонад у 80 % боль­ных он отсутствует.

Исследование половых хромосом у больных с дисгенезией гонад показало, что у большинства из них (при отрицательном половом хроматине) имеется неполный набор хромосом 45, Х0 (общее число хромосом 45 вместо 46), или мозаицизм. Причина этого — нераз­деление хромосом в мейозе или выпадение одной из хромосом в анафазе деления, следующей за оплодотворением. При этом един­ственная половая хромосома X материнского происхождения. На это указывает и частое сочетание дисгенезии гонад с нарушением цветового зрения, передающееся только по материнской линии. В то же время выявлены больные, у которых при отрицательном по­ловом хроматине имеется правильный мужской набор хромосом XY, а при положительном половом хроматине — правильный женский хромосомный набор XX и мозаичный набор хромосом с отрицатель­ным или положительным половым хроматином. Эти данные говорят в пользу токсического влияния на гонады плодов генетически муж­ского и женского пола.

Таким образом, к дисгенезии гонад приводят как остановка их развития вследствие неразделения половых хромосом на ранних стадиях овогенеза и сперматогенеза, так и неблагоприятное влияние через материнский организм на гонады плода в период их диффе-ренцировки. При дисгенезии гонад в связи с отсутствием реакции «яичников» на гонадотропины возникает компенсаторное усиление секреции гонадотропинов. У больных наблюдаются непропорцио­нально высокий уровень ФСГ по сравнению с ЛГ и гипоэстрогения.

3.1. Нарушение полового созревания

Клинически различают три формы этого заболевания:

1) синдром Шерешевского—Тернера;

2) чистую форму дисгенезии гонад;

3) смешанную форму дисгенезии.

До сих пор причины разнообразия клинической картины при дисгенезии гонад не выяснены. Полагают, что синдром Шерешев­ского—Тернера представляет собой комплекс генетических поро­ков, одним из которых является неспособность тканей к развитию (повреждения мезодермальных зачатков мышц, костей и кожи в эмбриональном периоде). Чистая же форма дисгенезии гонад воз­никает, вероятно, на почве изолированного дефекта гонад при нормальном развитии мышечной, костной и других систем. Счи­тают также, что в хромосомах находятся три гена: ген I — полового инфантилизма, ген S — карликовость и ген или комплекс генов А (аномалии) — различных костно-мышечных, сердечных, кожных, почечных, глазных аномалий. В зависимости от генного дефекта исследователи предлагают подразделять дисгенезии гонад на сле­дующие группы:

1) I+S+A — налицо все три гена (инфантилизм, карликовость, аномалии): выраженный синдром Шерешевского—Тернера у лиц генетически женского и мужского пола;

2) S+A — малый рост с различными аномалиями без признаков инфантилизма;

3) А — только один набор дефектных генов: различные анома­лии у особей с нормальным ростом и отсутствием инфанти­лизма;

4) I+S — инфантилизм и малый рост;

5) I — инфантилизм: особи нормального роста, без врожденных дефектов, но с первичным отсутствием полового созревания.

Клиника дисгенезии гонад зависит от того, является ли повреж­дение гонад единственным дефектом эмбрионального развития или же оно сопровождается повреждением мезодермальных зачатков.

Синдром Шерешевского—Тернера. Впервые клиника этого за­болевания описана Н. А. Шерешевским в 1926 г. Уже при рожде­нии дети с дисгенезией гонад этого типа отличаются малой массой тела и отеком рук и ног (синдром Бонневи — Улъриха). В дальнейшем больные растут очень медленно, и во взрослом состоянии рост их достигает 120—140 см [24]. По данным некоторых авторов, рост больных составляет не более 55 % возрастной нормы. Больные ха-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

растеризуются коренастым телосложением, наличием непропорционально большой боч­кообразной грудной клетки с широко рас­ставленными сосками молочных желез, ко­роткой шеей, нередко с кожными складками (ластовидная шея), вальгусной девиацией локтевых и коленных суставов (рис. 3.7). Не­редко встречается короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи, идущими от ушей до плечевого отростка. Часты все­возможные сосудистые дефекты, например сужение аорты.

При осмотре больных обращают на себя внимание микрогнатия, ретрогнатия, птоз, эпикантус, косоглазие, низко посаженные уши неправильной формы, высокое верх­нее нёбо, низкая линия роста волос на шее, синдактилия. Рентгенологически выявля­ются остеопороз губчатых костей, таза, по­звоночника, черепа, эпифизов и метафизов трубчатых костей, изменение формы тел позвонков, что является результатом не­равномерного торможения роста. Для из­менений скелета — нарушение структуры костей, множественные аномалии развития, задержка дифференцировки на фазах, свой­ственных допубертатному периоду, и появле­ние дегенеративно-дистрофических измене­ний — характерны их множественность и распространенность.

Вторичные половые признаки у больных не появляются. Мо­лочные железы отсутствуют. Оволосение на лобке и в подмышечной области недостаточное. Большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. Слизистая оболочка влагалища тон­кая, блестящая, картина влагалищных мазков свидетельствует об атрофических процессах. Слизистая оболочка тела матки в соскобе отсутствует или атрофична. Описаны случаи синдрома Шерешев-ского—Тернера с маскулинизацией, что характеризуется гипертро­фией клитора и ростом волос по мужскому типу. Половой хроматин у большинства больных отрицательный.

3.1. Нарушение полового созревания

Одним из основных симптомов дисгенезии гонад является аме­норея, но в литературе описаны единичные случаи появления мен­струаций у подобных больных. Согласно нашим наблюдениям, при типичной форме дисгенезии гонад у больных выявляются дисфунк­ция яичников по типу гипоменструального синдрома и ювенильные кровотечения.

Часто типичная форма дисгенезии гонад сочетается с патоло­гией щитовидной железы (как правило, с аутоиммунным тиреои-дитом), протекающей бессимптомно, в связи с чем у всех больных целесообразно определение концентрации в крови ТТГ [90].

При синдроме Шерешевского—Тернера диапазон хромосомных аномалий очень большой. Обнаружены такие аномалии, как ХО/ХХ, X0/XY, Х0/ХХХ и др. Единственной клинической формой, связан­ной с определенным хромосомным набором, является синдром с маскулинизацией, для которого характерен набор X0/XY.

При анализе результатов обследования монозиготных близне­цов с синдромом Шерешевского—Тернера, обусловленным одина­ковым типом хромосомного мозаицизма 45, Х0/46, ХХ с различным соотношением нормального и аберрантного клеточных клонов, вы­явлена зависимость между величиной аберрантного клона клеток и выраженностью соматических аномалий развития, а также степенью ЗПР.

Характерно, что разнообразие хромосомных аберраций не кор­релирует с клинической картиной. Более того, наличие синдрома при нормальном женском наборе хромосом (46, ХХ) заставляет утверж­дать, что целесообразнее говорить об аномалиях и патологических_/ синдромах как о явлениях, сопутствующих аберрации хромосом, а не вызванных ею.

При лабораторных методах исследования обнаруживают значи­тельное увеличение содержания гонадотропных гормонов в моче за счет ФСГ. Экскреция ФСГ может быть в 13 раз выше по сравнению с экскрецией в первой фазе нормального менструального цикла и в 17, 5 раз по сравнению с таковой во второй фазе. Выделение ГЛ с мочой может быть увеличено соответственно в 3, 2 и 3, 9 раза. 17-КС в суточной моче обычно определяются в количестве, несколько умень­шенном по сравнению с нормой. Редко имеет место нормальное или даже усиленное выделение 17-КС. Снижение экскреции 17-КС может сопровождаться уменьшением выделения ДЭА, андростерона и этиохоланолона.

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

При пневмопельвиографии и УЗИ на месте внутренних гени­талий выявляются тяжи или резкая гипоплазия матки и яичников. При УЗИ размер матки не превышает 3, 0—3, 2 см, шейка отдельно не визуализируется, яичники в виде тяжей расположены у входа в малый таз.

При лапароскопии анатомические картины бывают разные. У генетически мужской особи находят относительно хорошо сфор­мированную матку и трубы, а на месте яичников — рудиментарные мужские гонады. Иногда вместо матки и труб имеются рудиментар­ные структуры первичной почки.

В редких случаях матка вообще отсутствует, а две нити пара-мезонефрального (мюллерова) протока, напоминающие трубы, со­единяются по средней линии в области мочевого пузыря. Рядом с этими нитями находят рудиментарные гонады — белые тонкие соединительнотканные тяжи.

При синдроме с маскулинизацией при лапаротомии обнаруживаются рудиментар­ная матка (из парамезонефрального прото­ка) или рудиментарные структуры мужских гонад.

Микроскопическое исследование гонад при синдроме Шерешевского—Тернера вы­являет три гистологических типа:

1) рудиментарные гонады, состоящие только из волокнистой ткани;

2) дисгенетические гонады, имеющие хорошо сформированную корковую зону, напоминающую соединитель­нотканную строму яичника. Медул­лярная зона представлена неболь­шими группами интерстициальных клеток типа Лейдига;

3) дисгенетические гонады, имеющие корковую и медуллярную зоны; в од­них случаях в корковой зоне можно найти отдельные первичные фолли­кулы, в других — в гонаде обнаружи­вают семенные канальцы со скопле­нием вокруг них клеток Лейдига.

3.1. Нарушение полового созревания

Чистая форма дисгенезии гонад впервые описана Swyer в 1955 г. Наиболее характерным клиническим проявлением ее служит резко выраженный половой инфантилизм при отсутствии соматических аномалий развития. Обычно это больные нормального или высо­кого роста с женским фенотипом и резко выраженным половым инфантилизмом.

Телосложение больных имеет диспластический характер: у одних больных отмечается интерсексуальное телосложение с увеличением окружности грудной клетки, умеренным уменьшением поперечных размеров тела, у других — евнухоидное с сильным уменьшением по­перечных размеров таза и увеличением длины ног (рис. 3.8).

У всех больных отмечаются полное отсутствие или значитель­ное недоразвитие молочных желез, скудное оволосение в лобковой и подмышечной областях, резко выраженное недоразвитие наружных половых органов и матки (рис. 3.9). Влагалищные мазки атрофичны. Соматические аномалии отсутствуют. В отличие от больных с син­дромом Шерешевского—Тернера, для которых характерно разреже­ние костной ткани, у больных с чистой дисгенезией гонад изменений костей не обнаруживается. Выделение 17-КС в пределах нормы. Отмечается усиление гонадотропной функции гипофиза.

Половой хроматин у большинства больных снижен, но возможно и нор­мальное его содержание (при кариоти-пе 46, ХХ). Многие авторы определяли у больных кариотип 46, XY [56].

Характерно, что так же, как и при синдроме Шерешевского—Тернера, при чистой дисгенезии гонад клиниче­ская картина от кариотипа не зависит.

Кариотип у больных чаще всего 46, XX/46, XY. Наблюдаются семейные случаи чистой формы дисгенезии го­над, что указывает на возможность на­следования мутантного гена.

При пневмопельвиографии и УЗИ картина аналогична типичной форме дисгенезии.

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

При лапароскопии обнаруживается женский тип внутренних половых органов (матка и маточные трубы). На месте яичников выявляют длинные тонкие белесоватые образования, причем ги­стологическое их строение сходно с таковым при синдроме Шере-шевского—Тернера.

Описаны следующие варианты дифференцировки гонад у боль­ных с чистой формой дисгенезии гонад и кариотипом 46, XX: а) ис­тинный женский агонадизм, при котором не удается обнаружить следов половой железы; б) гонады, состоящие из переплетающихся пучков текаподобной хроматинположительной стромы; в) резко гипопластические гонады, в которых обнаруживаются единичные дегенерирующие примордиальные фолликулы без половых клеток.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Данная форма дисгенезии гонад (называемая также «асимметрической») относится к особой форме интерсексуализма. Она выделена в нозологическую единицу. Патогенетически это заболевание можно объяснить тем, что из-за патологии половых хромосом нарушается дифференцировка яичек и развивается их функциональная недостаточность, проявляющаяся уже в эмбриогенезе. Если в норме производные мюллеровых ходов подвергаются инволюции, то при смешанной форме дисгенезии го­над они сохраняются (матка с трубами). Для больных со смешанной формой дисгенезии гонад характерны женский (редко — мужской) фенотип, отрицательный половой хроматин, интерсексуальное строение наружных половых органов с преобладанием женского типа, наличие влагалища, матки. На месте яичников имеется как их соединительнотканный рудимент, так и дисгенетическое яичко.

Полагают, что к смешанной форме дисгенезии гонад можно от­нести больных с женским фенотипом и гипертрофией клитора или с мужским фенотипом и наличием в брюшной полости матки и маточных труб.

При смешанной форме дисгенезии больные обычно бывают вы­сокого роста. Молочные железы отсутствуют, оволосение на лобке выражено, имеется гипертрофия клитора, нередко гипертрихоз, а также низкий тембр голоса. Соматические аномалии отсутствуют.

При отрицательном половом хроматине у большинства боль­ных со смешанной формой дисгенезии при цитогенетических ис­следованиях выявляют кариотипы X0/XY или XY. Описаны случаи кариотипа ХО, X0/XY, XX, но чаще всего определяется мозаицизм типа X0/XY.

3.1. Нарушение полового созревания

Е. Тетер при смешанной форме дисгенезии разделяет карио-типы на две группы: 1) с аберрацией хромосом (в этой группе об­наруживается отдельная система ХО, а также мозаицизм X0/XY); 2) нормальный мужской набор XY.

Лабораторное исследование выявляет не только избыток гона-дотропинов, но и концентрации Э₂ и тестостерона в крови, соответ­ствующие нижней границе нормы для мальчиков. При УЗИ матка видна в виде тяжа; при лапароскопии, которая абсолютно показа­на, обнаруживаются недоразвитая матка и маточные трубы (иногда только с одной стороны). Одна из гонад рудиментарна и представ­ляет собой белесоватый соединительнотканный тяж, другая — тяж овальной или круглой формы, с элементами яичка. Дисгенетическое яичко находится на месте яичника или в паховом канале, иногда его можно обнаружить в рудиментарной мошонке.

Диагностика гонадных форм ЗПР основывается на клинике (особенно ярко представленной при дисгенезии гонад) и дополни­тельных методах исследования: определения уровня гормонов, УЗИ и лапароскопии. Показательны пробы с гонадотропинами, которые при гонадной форме ЗПР отрицательны. Пробы с ГЛ при гонадном генезе ЗПР не имеют диагностического значения, ибо отмеченное запаздывание пика ЛГ и ФСГ объясняется длительной гиперстиму­ляцией гипофиза.

В последние годы для ранней диагностики дисгенезии гонад при медико-генетическом консультировании как экспресс-метод предложена методика дерматоглифического анализа.

При смешанной форме дисгенезии гонад существует особая предрасположенность к образованию опухолей. Новообразование, как правило, развивается на участке рудиментарных, хорошо сфор­мированных канальцев, в которых половые клетки беспорядочно расположены вместе с клетками типа сертоли-гранулезных.

Наиболее частыми новообразованиями являются гоноцитомы, состоящие только из половых клеток, или гонадобдастомы, состоя­щие из половых клеток, клеток типа сертоли-гранулезных и интер-стициальных клеток Лейдига.

Опухоль в дисгенетическом яичке всегда приводит к выражен­ной вирилизации с резкой гипертрофией клитора, омужествлением фигуры и др. При подозрении на опухоль необходима лапаротомия. Если при лапаротомии на месте гонады обнаруживается образова­ние неправильной формы и неоднородной консистенции, то удаля­ют и опухоль, и матку.

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

Лечение при гонадной форме ЗПР (особенно при дисгенезии гонад) целесообразно начинать рано, в возрасте 10-12 лет. Оно должно быть направлено на устранение диспропорционального со­матического развития, уменьшение полового инфантилизма и вос­становление нервно-психического равновесия.

Применяют небольшие дозы эстрогенов, прерывистыми кур­сами до появления 1-й менструации. Использование только эстро­генов преследует цель добиться развития первичных и вторичных половых признаков, сформировать фигуру по женскому типу, из­бавить подростка от комплекса неполноценности. При появлении менструальноподобной реакции рекомендуется переходить на ци­клическую гормонотерапию.

Для стимуляции роста (при низком росте) Ю. А. Крупко-Боль-шова [24] предлагает терапию инсулином: ежедневно за 10-15 мин до еды подкожно, начиная с 2 ЕД и увеличивая дозу каждые 2 дня на 2 ЕД до максимально переносимой дозы (в среднем 10—12 ЕД). Курс лечения (1, 5-2 мес.) повторяется 2 раза в год.

Девушкам, страдающим чистой формой дисгенезии гонад, осо­бенно при высоком росте, лечение целесообразно начинать с боль­ших доз эстрогенов для обеспечения скорейшего закрытия зон роста костей и ускорения их оссификации.

Некоторые исследователи высказывают опасения по поводу развития гиперпластических процессов в гормонозависимых орга­нах — матке и молочных железах. Нам представляется, что длитель­ное применение гормонов под постоянным наблюдением гинеколо­га, корригирующего терапию, не представляет опасности. Больные с дисгенезией гонад должны получать терапию гормональными пре­паратами в течение всего периода полового созревания, тем более что максимальный феминизирующий эффект достигается именно в эти сроки.

При установлении диагноза гонадального дисгенеза у больных с гипоменструальным синдромом или ювенильными кровотечениями и с достаточно развитыми вторичными половыми признаками пока­зана только ЗГТ. Наступление аменореи у таких больных в молодом возрасте можно считать закономерным, поскольку у лиц с нарушен­ным балансом полоопределяющих генов дегенерация герминатив­ного эпителия в развивающейся гонаде происходит очень бурно и приводит к резкому уменьшению размеров клеток или полному ис­чезновению герминативного эпителия и превращению гонады в тяж.

3.1. Нарушение полового созревания

В настоящее время применяют ряд гормональных препаратов, оказывающих длительное и равномерное воздействие на организм, — моно- или трехфазные комбинированные эстроген-гестагенные пре­параты с перерывами на протяжении длительного периода времени. Для активации рецепторного аппарата половых органов и молоч­ных желез рекомендуют тиреоидин по 0, 1 мг и фолиевую кислоту по 10—20 мг ежедневно на фоне приема эстрогенов.

Рекомендуется одновременное проведение физиотерапевтиче­ских процедур, усиливающих кровоснабжение органов малого таза, регулирование физических и умственных нагрузок, рациональный отдых. После развития вторичных половых признаков или при по­явлении менструальноподобных реакций следует переходить на циклическую гормонотерапию: 3 нед. по 0, 05 мг этинилэстрадио-ла с последующим назначением в течение 6-7 дней гестагенов по 5-10 мг в день, в дальнейшем — циклическая гормональная терапия в течение 6—12 мес.

Одни авторы рекомендуют в течение 3-4 мес. этинилэстрадиол или микрофоллин в дозе 0, 05—0, 1 мг в день циклами по 20 дней с пе­рерывом в 10 дней. Другие рекомендуют при наличии гипопластиче-ской матки проводить лечение одними эстрогенами (0, 1 мг этинил-эстрадиола в течение 21 дня ежедневно с последующим 7-дневным перерывом) или сочетание эстрогенов с гестагенами. Интересно, что независимо от вида гормональной терапии менструальноподоб-ная реакция в среднем наступает на 3-м курсе лечения, что свиде­тельствует о хорошо сохраненных у подобных больных рецепторах к эстрогенам эндометрия. Н. П. Старкова [50] рекомендует назначать терапию при синдроме Шерешевского—Тернера половыми стеро­идами не ранее 5 лет, чтобы не ускорять закрытия зон роста костей. Чтобы имитировать становление эндокринной функции яичников в пубертатном периоде, автор рекомендует начинать с непрерывного применения перорально малых доз эстрогенов в течение 6-12 мес, после чего можно переходить на циклическую бигормональную терапию, имитирующую двухфазные циклы (микрофоллин фор­те — 0, 05 мг в день с 1-го по 20-й день и прегнин — по 0, 01 г 3 раза в день с 21-го по 26-й день каждого месяца). Хороший эффект дает применение синтетических прогестинов по обычной 21-дневной схеме. Эстрогенный компонент, входящий в препарат, достаточно активен, чтобы способствовать развитию вторичных половых при­знаков, половых органов и возникновению регулярных индуциро-

Глава 3. Патология репродуктивной системы в период ее становления

ванных менструальноподобных реакций. Гестагенный компонент предотвращает возможность развития симптомов гиперэстрогении (мастопатии, гиперплазии эндометрия).

При появлении непереносимости к пероральным препаратам следует периодически заменять их парентеральными.

Осложнения при заместительной эстрогенотерапии могут воз­никать из-за передозировки препарата (мастопатия, гиперплазия эндометрия, миома матки); их можно избежать путем подбора адек­ватных препаратов и усиления гестагенного компонента комплекс­ной терапии.

В случае, когда лечение женскими половыми гормонами не ока­зывает должного эффекта на развитие молочных желез и влагалища, Е. Тетер рекомендует местное применение эстрогенов. Он также полагает, что синтетические прогестины благоприятно действуют на развитие молочных желез.

При дисгенезии гонад следует шире ставить вопрос о необхо­димости гонадэктомии. Как показывают наши наблюдения, у неко­торых больных имеется потенциальная бластоматозная активность дисгенетических гонад. Эти больные составляют группу повышен­ного риска с онкологической точки зрения и подлежат строгому наблюдению.

Гонадэктомия показана во всех случаях, когда имеется подо­зрение на развитие опухоли гонады с кариотипами 45, Х0; 46, ХХ или их вариантами; удаление гонад обязательно у больных, в кариотипе которых имеется Y-хромосома или ее фрагмент.

Выраженность реакции органов-мишеней на гормонотерапию зависит не от метода введения и дозы эстрогенов, а скорее всего от первично обусловленной чувствительности рецепторов к эстроге­нам. Мы полагаем, что применение эстрогенов неопасно в течение 5 лет, тем более что максимальный эффект феминизации достига­ется именно в эти сроки.

В дальнейшем вопрос о продолжении лечения решается индиви­дуально с учетом реакции органов-мишеней и нервно-психического статуса больных. Лечение надо проводить в течение всего репро­дуктивного периода, причем перерывы нежелательны, поскольку вызывают резкую реакцию гипоталамуса на отмену и способствуют тем самым формированию гипоталамических нарушений.

Контроль за гормональной терапией при дисгенезии гонад дол­жен быть динамическим: следует помнить о возможности развития

3.2. Ювенильные маточные кровотечения

при длительном применении эстрогенов гиперпластических про­цессов в гормонозависимых органах. УЗИ позволяет проследить, как на фоне терапии увеличивается размер матки, дифференциру­ется шейка, намечается угол между ними. Размеры гонад не изменя­ются. К очень редким осложнениям при лечении дисгенезии гонад относится развитие эндометриоза [64].

Прогноз. Больные с гонадной формой ЗПР, особенно с дис-генезией гонад, составляют в репродуктивном периоде группу высокого или абсолютного риска по бесплодию. Целесообразно к концу периода полового созревания поставить в известность де­вушку (а родителей еще раньше) о бесплодии. Как правило, это помогает в дальнейшем избежать тяжелых конфликтных ситуаций в семье. У больных с типичной формой дисгенезии гонад в неко­торых случаях возможны спонтанное половое развитие, появление менструальной функции, зачатие и беременность, однако вероят­ность рождения здорового ребенка составляет не более 25 %. При обращении больных с дисгенезией гонад по поводу бесплодия сле­дует с большой осторожностью решать вопрос о стимуляции у них овуляции.

Профилактика при гонадной форме ЗПР требует дальнейше­го изучения. Профилактика осложненного течения беременности, своевременная и рациональная терапия паротита, коревой краснухи уменьшит возможность возникновения гонадной формы ЗПР. В рав­ной степени это относится к выявлению и лечению различных ауто­иммунных заболеваний (особенно щитовидной железы). Не следует забывать о необходимости борьбы с инфекциями, интоксикациями, возможностью радиационного облучения во время беременности, особенно в сроки от 2 до 20 нед., и при риске возникновения влия­ния на потомство ставить вопрос о прерывании беременности. При возникновении беременности у больных с выраженной гонадной формой ЗПР (особенно при дисгенезии гонад) необходима прена-тальная диагностика кариотипа плода, а также УЗИ и допплерогра-фия для исключения пороков развития.