Пірогени* (бактеріальні ендотоксини

7) ВАЛІДАЦІЯ АНАЛІТИЧНИХ МЕТОДИК І ВИПРОБУВАНЬ. В.а.м. — це експериментальний доказ того, що методика придатна для вирішення передбачуваних завдань. Випробування — це аналітична методика, описана в окремій статті, в сукупності з вимогами до одержуваних за нею результатів. Результатом проведення випробувань є від­повідь на питання, чи відповідає цей ЛП вимогам окремої статті. При контро­лі якості ЛП або конт­ролі їх виробництва зазвичай мають справу з аналітичними випробуваннями, вимоги до результатів яких визначають критерії В. При проведенні В.а.в. ЛП передбачається, що аналітичне обладнання відповідає вимогам ДФУ. У разі, якщо цих вимог недостатньо, необхідна відповідна кваліфікація обладнання з уведенням додаткових вимог до АНД. В.а.м. проводять лише на атестованому та перевіреному обладнанні.

N 497 від 12.12.2001 Зареєстровано в Міністерстві
м.Київ юстиції України
28 грудня 2001 р.
за N 1091/6282

{ Наказ втратив чинність на підставі Наказу Міністерства
охорони здоров'я
N 809 (z0126-12) від 22.11.2011 }

Про затвердження Порядку заборони (зупинення) та вилучення
з обігу лікарських засобів на території України

{ Із змінами, внесеними згідно з Наказами
Міністерства охорони здоров'я
N 348 (z0917-04) від 08.07.2004
N 316 (z0487-09) від 13.05.2009
N 778 (z0895-10) від 14.09.2010
N 568 (z1130-11) від 06.09.2011 }

Відповідно до статей 9, 15 Закону України " Про лікарські
засоби" (123/96-ВР), Указу Президента від 11.06.98 N 615/98
(615/98) " Про затвердження Стратегії інтеграції України до
Європейського Союзу" та постанов Кабінету Міністрів України від
16.02.98 N 179 (179-98-п) " Про затвердження Положення про
Державну інспекцію з контролю якості лікарських засобів
Міністерства охорони здоров'я" та від 13.09.2000 N 1422
(1422-2000-п) " Про затвердження Порядку державної реєстрації
(перереєстрації) лікарського засобу і розмірів збору за державну
реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу" Н А К А З У Ю:

1. Затвердити Порядок заборони (зупинення) та вилучення з
обігу лікарських засобів на території України (додається).

2. Першому заступнику Головного державного інспектора України
з контролю якості лікарських засобів В.Г.Варченку: забезпечити подання цього наказу на державну реєстрацію до
Міністерства юстиції України та публікацію в засобах масової
інформації; разом з Державним фармакологічним центром МОЗ України
здійснити заходи щодо впровадження вимог цього наказу через три
місяці після його державної реєстрації.

3. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника
Державного секретаря МОЗ України А.П.Картиша.

Міністр В.Ф.Москаленко

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров'я України
12.12.2001 N 497

Зареєстровано в Міністерстві
юстиції України
28 грудня 2001 р.
за N 1091/6282

Порядок
заборони (зупинення), вилучення з обігу лікарських
засобів та поновлення їх обігу на території України

{ Назва Порядку в редакції Наказу МОЗ
N 348 (z0917-04) від 08.07.2004 }

1. Загальні положення

1.1. Цей Порядок визначає процедуру заборони (зупинення),
вилучення з обігу на території України лікарських засобів, які не
відповідають вимогам, установленим нормативно-технічною
документацією та нормативно-правовими актами (далі - нормативні
документи), або в яких виявлені не відомі раніше небезпечні
властивості, та процедуру поновлення обігу лікарських засобів. Порядок передбачає диференціацію заходів щодо заборони
виробництва, реалізації (торгівлі) та застосування лікарських
засобів, які не відповідають вимогам нормативних документів,
залежно від потенційного впливу на здоров'я людини виявленої
невідповідності якості лікарських засобів установленим нормам, а
саме: заборона (зупинення) обігу лікарського засобу до одержання
результатів додаткових досліджень з наступним поновленням обігу
або вилученням з обігу лікарських засобів на території України
шляхом заборони виробництва, виготовлення, зберігання,
транспортування, пересилання, реалізації (торгівлі), придбання
та/або застосування окремих або всіх серій лікарських засобів за
приписом Державної служби України з лікарських засобів; { Абзац третій пункту 1.1 із змінами, внесеними згідно з Наказом
Міністерства охорони здоров'я N 316 (z0487-09) від 13.05.2009 } повна або тимчасова заборона застосування лікарського засобу
шляхом припинення дії або анулювання реєстраційного посвідчення на
лікарський засіб Міністерством охорони здоров'я України. (Пункт 1.1 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004)

1.2. Порядок поширюється на всі суб'єкти господарювання
(резидентів і нерезидентів) незалежно від підпорядкування і форм
власності, які на території України займаються виробництвом,
зберіганням, оптовою і роздрібною реалізацією (торгівлею) та
використанням лікарських засобів, у тому числі на
лікувально-профілактичні заклади (надалі - Суб'єкти
господарювання).

2. Критерії та терміни, які вживаються у цьому Порядку

2.1. Аналітично-нормативна документація (далі - АНД) -
нормативно-технічна документація, яка визначає методики проведення
випробувань лікарського засобу, установлює якісні і кількісні
показники лікарського засобу, їх допустимі межі, вимоги до його
упаковки, маркування, умов зберігання, транспортування, терміну
придатності тощо.

2.2. Невідповідності лікарських засобів вимогам нормативних
документів, які не можуть призвести до тяжких наслідків для
здоров'я людей: (Абзац перший пункту 2.2 в редакції Наказу МОЗ
N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) маркування (незначні відхилення маркування лікарського засобу
від реєстраційних документів, крім позначення неправильної назви,
неправильної дози і застережливих написів, що можуть призвести до
тяжких наслідків для здоров'я людини внаслідок помилкового
використання лікарського засобу); (Абзац другий пункту 2.2 в
редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) упаковка (відсутність вторинної упаковки, заміна вторинної
упаковки, кількість одиниць дозованих лікарських засобів в
упаковці тощо); рівень наповнення контейнерів для багаторазового використання
(флаконів, туб тощо) при відповідності концентрації активних
речовин; незначна деформація форми таблеток, капсул тощо.

2.3. Невідповідності лікарських засобів вимогам нормативних
документів, які можуть призвести до тяжких наслідків для здоров'я
людей: за фармако-технологічними показниками (однорідність вмісту
діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу,
розпадання і розчинення для твердих дозованих форм, стираність
таблеток без оболонки тощо); за фізичними та фізико-хімічними показниками (рН, відносна
густина, показник заломлення тощо); за кількісним вмістом активних і допоміжних речовин; за рівнем домішок або забруднення (мікробіологічна чистота,
продукти розкладу, важкі метали, залишкові розчинники, пестициди,
афлотоксини, радіонукліди). (Пункт 2.3 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004)

2.4. Невідповідності лікарських засобів вимогам нормативних
документів, які є небезпечними для здоров'я і життя людей: маркування з помилками щодо назви, дози і відсутність
застережливих написів; наявність механічних включень, відсутність стерильності,
аномальна токсичність, пірогенність ін'єкційних та інфузійних
розчинів. (Пункт 2.4 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004)

2.5. Небезпечні властивості лікарського засобу - це
сукупність або окремі прояви негативних властивостей лікарського
засобу, які перешкоджають його ефективному та безпечному
застосуванню або спричиняють негативний вплив на якість життя
пацієнта.

2.6. Несерйозна побічна реакція або несерйозне побічне явище
- будь-яка побічна реакція або побічне явище, які не відповідають
критеріям, визначеним як серйозна побічна реакція або серйозне
побічне явище.

2.7. Карантин - статус лікарських засобів, ізольованих
фізично або в інший ефективний спосіб, до одержання рішення про
поновлення їх обігу або вилучення їх з обігу з подальшою
утилізацією або знищенням. (Пункт 2.7 із змінами, внесеними
згідно з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

2.8. Обіг лікарських засобів - види діяльності, пов'язані з:
виробництвом, виготовленням, зберіганням, транспортуванням,
пересиланням, оптовою та роздрібною реалізацією (торгівлею),
придбанням, використанням лікарських засобів.

2.9. Органи державного контролю лікарських засобів - Державна
служба України з лікарських засобів (далі - Держлікслужба України)
та державні інспекції з контролю якості лікарських засобів в
Автономній Республіці Крим, областях, містах Києві та Севастополі
(далі - територіальні державні інспекції). { Пункт 2.9 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004; із змінами, внесеними згідно з Наказом Міністерства
охорони здоров'я N 316 (z0487-09) від 13.05.2009 }

2.10. Поновлення обігу - процедура поновлення виробництва,
виготовлення, зберігання, транспортування, пересилання, оптової та
роздрібної реалізації (торгівлі), придбання, використання
лікарських засобів після прийняття відповідного рішення державними
органами з контролю лікарських засобів. (Пункт 2.10 в редакції
Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

2.11. Побічна дія - будь-яка небажана реакція, яка обумовлена
фармакологічними властивостями лікарського засобу та
спостерігається виключно при застосуванні в дозах, рекомендованих
для медичного застосування лікарського засобу.

2.12. Побічна реакція - не бажана для здоров'я небезпечна
реакція за умови, коли не може бути виключений
причинно-наслідковий зв'язок між цією реакцією та застосуванням
лікарського засобу. (Пункт 2.12 із змінами, внесеними згідно з
Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

2.13. Побічне явище - будь-який несприятливий медичний прояв
при застосуванні лікарського засобу, який не обов'язково має
причинний зв`язок із застосуванням лікарського засобу (зміни
лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються в
часі із застосуванням лікарського засобу тощо). (Пункт 2.13 із
змінами, внесеними згідно з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004)

2.14. Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище -
будь-які небезпечні для життя побічні явища при застосуванні
лікарського засобу (незалежно від дозування), які призводять до
госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації,
інвалідизації, смерті досліджуваного або пацієнта, спричиняють
аномалії розвитку плода та вроджені аномалії.

2.15. Спеціальні дослідження - дослідження лікарського засобу
проведені за рекомендацією та програмою, затвердженою Державним
фармакологічним центром МОЗ України, з метою встановлення
додаткових даних щодо ефективності і безпечності зареєстрованого
лікарського засобу.

2.16. Якість лікарського засобу - сукупність властивостей,
які надають лікарському засобу здатність задовольняти споживачів
відповідно до свого призначення і відповідають вимогам,
установленим законодавством.

2.17. Фальсифіковані (підроблені) лікарські засоби -
лікарські засоби, які вироблені іншим виробником, ніж заявлений в
реєстраційному посвідченні, навмисно неправильно промарковані щодо
ідентичності та/або назви виробника. Фальсифікованими можуть бути
як оригінальні, так і відтворені препарати; вони можуть містити
інгредієнти у відповідному або невідповідному складі, можуть бути
без діючих речовин, з недостатньою їх кількістю або в підробленій
упаковці. (Розділ 2 доповнено пунктом 2.17 згідно з Наказом МОЗ
N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

3. Підстави для заборони (зупинення), вилучення з обігу
лікарських засобів та поновлення їх обігу
на території України

(Назва розділу 3 із змінами, внесеними згідно з
Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

3.1. Підставою для тимчасової заборони (зупинення) обігу
окремих серій лікарського засобу до одержання результатів
додаткових досліджень з наступним поновленням обігу або вилученням
з обігу є висновки щодо якості лікарських засобів, яка не
відповідає вимогам, установленим нормативними документами (але
застосування або використання цих ліків не призвело або не
призведе до тяжких наслідків для здоров'я і життя людей і в
крайньому разі може обмежитися несерйозною побічною реакцією або
несерйозним побічним явищем, або якість лікарського засобу окремої
серії не становить загрози здоров'ю людей), які одержані за
результатами: (Пункт 3.1 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04)
від 08.07.2004) 3.1.1. Негативних результатів лабораторних досліджень зразків
серії або серій лікарських засобів, які були проведені за
направленнями посадових осіб органів державного контролю
лікарських засобів. (Підпункт 3.1.1 пункту 3.1 із змінами,
внесеними згідно з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.1.2. Інспекційних перевірок суб'єктів господарювання,
здійснених посадовими особами органів державного контролю
лікарських засобів. (Підпункт 3.1.2 пункту 3.1 із змінами,
внесеними згідно з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.1.3. Повідомлення в установленому порядку про ненаведені в
реєстраційних документах побічні дії, які обмежуються несерйозною
побічною реакцією або несерйозним побічним явищем при застосуванні
серії або серій лікарських засобів, письмові повідомлення про
невідповідну якість лікарських засобів. (Підпункт 3.1.3 пункту
3.1 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.1.4. Виявлення посадовими особами органів державного
контролю порушень ліцензіатами ліцензійних умов провадження
господарської діяльності з виробництва лікарських засобів,
оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами, які можуть
призвести до появи в обігу неякісних лікарських засобів.
(Підпункт 3.1.4 пункту 3.1 в редакції Наказу МОЗ N 348
(z0917-04) від 08.07.2004)

(Підпункт 3.1.5 пункту 3.1 виключено на підставі Наказу МОЗ
N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

3.1.5. Установлення факту фальсифікації серії або серій
лікарських засобів.

3.2. Підставою для заборони обігу окремих або всіх серій
лікарського засобу є висновки щодо якості лікарських засобів, яка
не відповідає вимогам, установленим нормативними документами
(використання цих ліків призвело або може призвести до тяжких
наслідків для здоров'я і життя людей шляхом викликання серйозної
побічної реакції або серйозного побічного явища), які отримані за
результатами: (Пункт 3.2 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04)
від 08.07.2004) 3.2.1. Інспекційних перевірок суб'єктів господарювання,
проведених посадовими особами органів державного контролю
лікарських засобів, у результаті яких установлено грубе порушення
вимог нормативних документів під час виробництва лікарських
засобів. (Підпункт 3.2.1 пункту 3.2 із змінами, внесеними згідно
з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.2.2. Негативних результатів лабораторних досліджень зразків
трьох серій лікарського засобу, які були проведені за
направленнями посадових осіб органів державного контролю
лікарських засобів. У разі неякісних інфузійних розчинів,
ін'єкційних форм та інших форм, які безпосередньо контактують з
кров'ю, вилучення з обігу лікарського засобу може бути здійснено
за результатами негативного висновку лабораторних досліджень
зразків однієї серії. (Підпункт 3.2.2 пункту 3.2 із змінами,
внесеними згідно з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.2.3. Установлення невідповідності якісного і кількісного
складу лікарського засобу заявленому в реєстраційних документах
під час реєстрації. 3.2.4. Установлення під час перевірки виробництва або
контролю якості лікарського засобу та/або контролю дотримання
ліцензійних умов, що технологія виробництва та/або методи контролю
якості лікарського засобу не забезпечують гарантії якості
лікарського засобу, включаючи методи, які не відтворюються
(висновки про відтворюваність робляться тільки після арбітражних
досліджень в одній з лабораторій, акредитованих відповідно до
Порядку проведення атестації та акредитації лабораторій з контролю
якості та безпеки лікарських засобів, затвердженого наказом МОЗ
України від 14.01.2004 N 10 (z0130-04) та зареєстрованого в
Міністерстві юстиції України 30.01.2004 за N 130/8729). (Підпункт
3.2.4 пункту 3.2 із змінами, внесеними згідно з Наказом МОЗ N 348
(z0917-04) від 08.07.2004) 3.2.5. Установлення факту, що виробник лікарського засобу
застосовує сировину, не заявлену в реєстраційних документах, або
не здійснює контроль якості сировини, проміжних продуктів та
готового лікарського засобу в обсязі, заявленому в реєстраційному
досьє. (Підпункт 3.2.5 пункту 3.2 із змінами, внесеними згідно з
Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004) 3.2.6. Повідомлення про серйозні побічні дії та побічні
явища, які є небезпечними для здоров'я і життя людей або викликали
загибель людей при застосуванні серії або серій лікарських
засобів, письмові повідомлення про невідповідну якість лікарських
засобів у випадках, зазначених у пунктах 2.3 та 2.4 цього Порядку.
(Підпункт 3.2.6 пункту 3.2 в редакції Наказу МОЗ N 348
(z0917-04) від 08.07.2004)

3.3. Підставою для повної або тимчасової заборони
застосування лікарського засобу шляхом припинення дії або
анулювання реєстраційного посвідчення на лікарський засіб
Міністерством охорони здоров'я України є виявлення раніше
невідомих небезпечних властивостей зареєстрованого лікарського
засобу, а саме: 3.3.1. Лікарський засіб шкідливий для здоров'я людини у
звичайних умовах його застосування, і ці його властивості не були
наведені в реєстраційних документах. 3.3.2. Заявлена в реєстраційних документах терапевтична
ефективність лікарського засобу відсутня, що встановлено при
застосуванні цього засобу в рекомендованих Заявником умовах або у
спеціальних дослідженнях, проведених Фармакологічним центром МОЗ
України, його ефективність не підтверджується. 3.3.3. Якщо під час дії реєстраційного посвідчення на
лікарський засіб встановлено, що науково-технічний рівень
технології виробництва і контролю якості лікарського засобу
недостатні для гарантії якості, а Заявник не вніс відповідних змін
протягом шести місяців з дня опублікування нових вимог. 3.3.4. Перевіркою матеріалів реєстраційного досьє встановлено
надання Заявником під час реєстрації (перереєстрації) або внесення
змін недостовірної інформації. 3.3.5. У випадках, передбачених підпунктами 3.2.2 - 3.2.5
цього Порядку.

3.4. Підставою для поновлення обігу лікарського засобу є: - позитивні висновки лабораторної перевірки якості зразків
лікарських засобів під час контролю в одній з лабораторій,
акредитованих відповідно до Порядку проведення атестації та
акредитації лабораторій з контролю якості та безпеки лікарських
засобів, затвердженого наказом МОЗ України від 14.01.2004 N 10
(z0130-04) та зареєстрованого в Міністерстві юстиції України
30.01.2004 за N 130/8729. Відбір зразків та лабораторний контроль
їх якості здійснюється за направленням посадових осіб органів
державного контролю лікарських засобів, у якому встановлюються
обсяги досліджень; - позитивні висновки інспекційних перевірок суб'єктів
господарювання, здійснених посадовими особами органів державного
контролю лікарських засобів; - установлення, що невідповідності лікарського засобу вимогам
нормативних та реєстраційних документів мають незначний характер і
згідно з п.2.2 цього Порядку не можуть призвести до тяжких
наслідків для здоров'я людей. У цьому разі в рішенні про
поновлення обігу зазначаються інформація щодо встановлених
відхилень показників якості лікарських засобів від установлених
норм, термін дії цього рішення, кількість лікарського засобу, щодо
якого прийнято це рішення. (Розділ 3 доповнено пунктом 3.4 згідно з Наказом МОЗ N 348
(z0917-04) від 08.07.2004)

3.5. Рішення про тимчасову заборону та вилучення з обігу не
приймається за умови: - наявності в обігу залишків лікарського засобу, що був
зареєстрований в Україні та перереєстрований відповідно до чинного
законодавства, у тому числі із змінами в упаковці, маркуванні.
Обіг наявних в Україні залишків такого лікарського засобу
дозволяється до закінчення терміну придатності цього лікарського
засобу; - перебування лікарського засобу в процесі перереєстрації у
випадку, передбаченому абзацом другим пункту 15 Порядку державної
реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, затвердженого
постановою Кабінету Міністрів України від 13.09.2000 N 1422
(1422-2000-п) (із змінами). (Розділ 3 доповнено пунктом 3.5 згідно з Наказом МОЗ N 348
(z0917-04) від 08.07.2004)

4. Процедура заборони (зупинення), вилучення з обігу
лікарських засобів та процедура поновлення їх обігу
на території України

(Назва розділу 4 із змінами, внесеними згідно з
Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

4.1. Тимчасова заборона (зупинення) з наступним поновленням
обігу лікарських засобів або вилученням з обігу шляхом заборони
виробництва, реалізації (торгівлі), зберігання, придбання та/або
застосування окремих або всіх серій лікарських засобів
здійснюється за такими процедурами: 4.1.1. При надходженні інформації про наявність в обігу
неякісних лікарських засобів органи державного контролю лікарських
засобів вивчають документи, які свідчать про невідповідність
лікарських засобів вимогам нормативних документів, і оцінюють
наявність підстав, указаних у підпункті 3.1 чи 3.2 пункту 3 цього
Порядку. 4.1.2. При встановленні посадовими особами органів державного
контролю невідповідності лікарських засобів вимогам нормативних
документів, порушень суб'єктами господарювання законодавства щодо
забезпечення якості лікарських засобів, порушень ліцензіатами
ліцензійних умов, які можуть призвести до погіршення якості
лікарських засобів, посадові особи органів державного контролю
лікарських засобів у межах своїх повноважень тимчасово забороняють
(зупиняють) виробництво (виготовлення в умовах аптеки), реалізацію
(торгівлю), зберігання, транспортування, використання лікарських
засобів. У разі встановлення невідповідності лікарських засобів
вимогам нормативних документів територіальні державні інспекції
направляють відповідні повідомлення про заборону (зупинення) обігу
лікарських засобів Держлікслужби України та матеріали про
порушення ліцензійних умов у разі встановлення цих порушень.
{ Абзац другий підпункту 4.1.2 пункту 4.1 в редакції Наказу
Міністерства охорони здоров'я N 316 (z0487-09) від 13.05.2009 } 4.1.3. Рішення або припис органів державного контролю
лікарських засобів про тимчасову заборону (зупинення) обігу
лікарських засобів на всій території України доводиться до відома
виробника лікарського засобу або його представника, територіальних
державних інспекцій, Державного фармакологічного центру МОЗ
України, всіх суб'єктів господарювання, імпортерів та органів
контролю лікарських засобів країн-імпортерів листами, електронною
поштою та шляхом оприлюднення у фахових засобах масової
інформації. За необхідності, у разі встановлення невідповідності,
наведеної у п.3.2 цього Порядку, органи державного контролю
лікарських засобів вживають заходів щодо оприлюднення прийнятого
рішення в найкоротший термін. 4.1.4. Термін тимчасової заборони не може перевищувати 45
робочих днів, якщо випробування зразків не потребує більшого часу. 4.1.5. У термін, що вказаний в приписі, суб'єкти
господарювання незалежно від форм власності і підпорядкування
повинні вжити заходів до виконання вимог рішення або припису
посадових осіб органів державного контролю лікарських засобів щодо
обігу лікарських засобів, наведених у відповідному приписі або
рішенні. 4.1.6. Лікарські засоби, щодо яких посадовими особами органів
державного контролю лікарських засобів надано рішення або припис
про заборону (зупинення) обігу, відокремлюють від інших лікарських
засобів та позначають " карантин". 4.1.7. При встановленні невідповідності лікарських засобів
вимогам нормативних документів, яка потребує додаткових
досліджень, органи державного контролю лікарських засобів
організовують та здійснюють відповідні заходи: лабораторні дослідження зразків лікарських засобів; інспекційні перевірки щодо додержання умов виробництва
лікарських засобів; інспекційні перевірки дотримання вимог законодавства України
щодо забезпечення якості лікарських засобів; перевірки дотримання ліцензійних умов провадження відповідних
видів господарської діяльності. 4.1.8. На підставі результатів додаткових досліджень
видається припис або рішення про поновлення обігу, вилучення з
обігу або заборону обігу з подальшою утилізацією або знищенням.

{ Підпункт 4.1.9 пункту 4.1 виключено на підставі Наказу
Міністерства охорони здоров'я N 316 (z0487-09) від 13.05.2009 }

4.1.10. На підставі припису або рішення органів державного
контролю лікарських засобів про вилучення з обігу лікарських
засобів їх ізолюють та позначають " вилучення", передають за актом
постачальнику чи виробнику лікарського засобу або знищують в
установленому порядку. Вилучені з обігу фальсифіковані лікарські засоби знищуються в
установленому порядку. Документи, які підтверджують вилучення з обігу лікарських
засобів чи виконання інших рішень, наведених у приписі або рішенні
органів державного контролю лікарських засобів, зберігаються у
суб'єктів господарювання не менше ніж 3 роки. 4.1.11. Протягом десяти робочих днів, якщо інше не вказано в
приписі чи рішенні органів державного контролю лікарських засобів,
суб'єкт господарювання, у якого наявна серія або серії лікарського
засобу, указаного в приписі чи рішенні, повідомляє територіальну
державну інспекцію за місцем розташування про вжиті заходи щодо
виконання вказаного припису чи рішення. 4.1.12. Поновлення виробництва, реалізації, зберігання та
використання лікарського засобу проводиться за письмовим
зверненням суб'єкта господарювання або вповноваженої ним особи в
такому порядку: Суб'єкт господарської діяльності або вповноважена ним особа в
письмовій формі повідомляє орган державного контролю лікарських
засобів, яким було прийняте рішення щодо тимчасової заборони обігу
лікарського засобу, про виконання заходів щодо усунення виявлених
порушень нормативних та реєстраційних документів. Контроль за виконанням заходів щодо усунення порушень
нормативних та реєстраційних документів здійснюється шляхом
перевірки посадовими особами органів державного контролю
лікарських засобів. При проведенні перевірки встановлюється, чи
усунені суб'єктом господарської діяльності виявлені раніше
порушення та причини, що їх викликали. За результатами перевірки
складається акт перевірки. При необхідності відповідний орган державного контролю
лікарських засобів направляє зразки лікарських засобів в одну з
лабораторій, акредитовану відповідно до Порядку проведення
атестації та акредитації лабораторій з контролю якості та безпеки
лікарських засобів, затвердженого наказом МОЗ України від
14.01.2004 N 10 (z0130-04) та зареєстрованого в Міністерстві
юстиції України 30.01.2004 за N 130/8729, для аналізу в обсязі,
визначеному органом державного контролю лікарських засобів.
Лабораторія виконує аналіз зразків лікарського засобу. Результати
аналізу у п'ятиденний строк передаються лабораторією до органу
державного контролю лікарських засобів, який направив зразки на
аналіз. Якщо встановлено, що виявлені раніше порушення і причини, що
їх викликали, усунені і якість лікарського засобу відповідає
вимогам реєстраційних документів, органи державного контролю
лікарських засобів приймають рішення про поновлення виробництва
та/або реалізації, та/або застосування лікарського засобу. Здійснення лабораторного контролю якості лікарських засобів,
проведення оцінки ефективності системи контролю якості лікарських
засобів замовника, консультативні, методичні, інформаційні послуги
органи державного контролю лікарських засобів можуть здійснювати
на договірних засадах відповідно до чинного законодавства. 4.1.13. При наступних поставках лікарських засобів суб'єкт
господарювання повинен ужити заходів щодо запобігання придбанню та
застосуванню лікарських засобів, наведених у відповідних приписах
чи рішеннях органів державного контролю лікарських засобів. 4.1.14. Контроль за виконанням суб'єктами господарювання
вимог цього Порядку здійснюють органи державного контролю
лікарських засобів. (Пункт 4.1 в редакції Наказу МОЗ N 348 (z0917-04) від
08.07.2004)

4.2. При повній або тимчасовій забороні застосування
лікарського засобу шляхом припинення дії або анулювання
реєстраційного посвідчення на лікарський засіб Міністерством
охорони здоров'я України встановлюється такий порядок: 4.2.1. На підставі документів, які свідчать про
невідповідність лікарських засобів вимогам нормативних документів
або даних щодо виявлення раніше не відомих небезпечних
властивостей зареєстрованого лікарського засобу, Державний
фармакологічний центр МОЗ України проводить експертизу матеріалів
і оцінює наявність підстав, указаних у п.3.3, для тимчасового
припинення дії або анулювання реєстраційного посвідчення на
лікарський засіб. 4.2.2. При встановленні раніше невідомих небезпечних
властивостей лікарського засобу Державний фармакологічний центр
МОЗ України звертається до Міністерства охорони здоров'я України з
рекомендацією тимчасово зупинити дію або анулювати реєстраційне
посвідчення на лікарський засіб та заборонити його застосування в
Україні. 4.2.3. Експертиза матеріалів, висновки та рекомендації щодо
припинення дії або анулювання реєстраційного посвідчення на
лікарський засіб в Україні здійснюються в порядку, передбаченому
для реєстрації лікарського засобу. Після прийняття відповідного
рішення Міністерством охорони здоров'я Державний фармакологічний
центр МОЗ України повідомляє про це виробника лікарського засобу
або його представника, Держлікслужбу України і всіх суб'єктів
господарювання листами, електронною поштою та шляхом публікацій у
спеціальних періодичних виданнях. 4.2.4. Вилучення з обігу лікарських засобів, для яких
припинена дія або анульовано реєстраційне посвідчення,
здійснюється відповідно до підпунктів 4.1.2- 4.1.11 пункту 4 цього
Порядку. (Підпункт 4.2.4 пункту 4.2 із змінами, внесеними згідно
з Наказом МОЗ N 348 (z0917-04) від 08.07.2004)

ЗАЛИШКОВІ КІЛЬКОСТІ ОРГАНІЧНИХ РОЗЧИННИКІВ. У процесі виробництва субстанцій і ЛП використовують різноманітні органічні розчинники, залишкові кількості яких, як правило, присутні і в кінцевому продукті. У зв’язку з тим, що багато з органічних розчинників мають токсичні властивості, вміст З.к.о.р. у ліках підлягає обов’язковій регламентації як у монографіях фармакопеї, так і в АНД на субстанції та ЛП.

Вперше обов’язковий контроль З.к.о.р. було регламентовано Фармакопеєю США ХХІІ видання (USP XXII). USP ХХІІІ регламентує вміст 6 найбільш токсичних розчинників.

За дорученням Європейської фармакопейної комісії на основі проведених масштабних наукових досліджень була розроблена настанова (European Pharmacopoeia Comission. PA/PH/SG (97) 170 (R). 5.4. Residual Solvents. December 1997), яка регламентує вміст залишкових кількостей близько 60 органічних розчинників.

ДФУ містить статтю «Залишкові кількості органічних розчинників», яка стосується субстанцій та ЛП, у процесі виробництва яких використовують органічні розчинники. Стаття встановлює межі граничного вмісту З.к.о.р., що найчастіше застосовуються. АНД на такі ліки повинна містити відомості про контроль З.к.о.р. Відсутність в АНД такого розділу або відсутність у розділі методики визначення будь-якого з органічних розчинників, що використовувалися при виробництві субстанцій та ЛП, має бути обґрунтована в кожному окремому випадку.

Виробник (заявник) може включати до АНД й менш жорсткі вимоги до вмісту З.к.о.р., але в такому разі він зобов’язаний обґрунтувати їх з точки зору фармакології та токсикології, також стабільності субстанції чи ЛП. Таке обґрунтування необхідне і тоді, коли в АНД регламентовані межі граничного вмісту З.к.о.р., не перерелічених у таблиці 5.4.–1 ДФУ.

Контроль наявності З.к.о.р. може здійснюватися будь-якими валідованими методами. Найбільш прийнятним є метод газової хроматографії (ГХ), при якому З.к.о.р. визначають, порівнюючи досліджуваний зразок зі стандартним (звичайно у варіанті абсолютного градуювання). Типові методики контролю З.к.о.р. методом ГХ зазначені у додатках до ФС. Враховуючи те, що в конкретній субстанції або ЛП можуть бути присутні не всі розчинники одночасно, до АНД можуть бути внесені необхідні зміни. Згідно з вимогами фармакопеї для визначення З.к.о.р. можуть застосовуватися будь-які серійні газові хроматографи з детекторами іонізації полум’я, захоплення електронів, постійної швидкості рекомбінації тощо, що відповідають вимогам АНД виробника та показали позитивний результат при проведенні тесту «Перевірка придатності хроматографічної системи». Хроматографічна система вважається придатною, якщо виконуються такі умови: відносне стандартне відхилення хроматографічного сигналу (у варіанті абсолютного градуювання — висоти або площі піку; у варіанті внутрішнього стандарту — відношення висот або площ піків), розраховане з 6 повторних хроматограм стандартного зразка, не перевищує величин, зазначених в окремій статті; піки всіх аналізованих компонентів випробовуваного розчину мають розділятися з найближчими сусідніми піками (відповідні коефіцієнти розділення (Rs) наводяться в АНД). Розчинники, що використовуються для аналізу, не повинні давати на хроматограмах піків, які б перекривалися піками аналізованих компонентів. Як один із розчинників може бути використана вільна від органічних речовин вода.

З метою уникнення адсорбції низьких концентрацій аналізованих розчинників посуд, що використовується для пробопідготовки, має бути дезактивований, напр. силанізований.

омішки – це сторонні речовини, які потрапляють у лікарський засіб і відрізняються від діючої субстанції як хімічним складом, так і відсутністю основної або наявності іншої фармакологічної дії. Як правило, майже усі лікарські речовини містять ті чи інші домішки, поява яких є зовсім закономірною. Одним із джерел забруднення є те, що при синтезі лікарських субстанцій можуть використовуватись недостатньо очищені вихідні речовини і реагенти. Крім того, у процесі виробництва використовується аппаратура, виготовлена з відповідного матеріалу, фільтри з певними фільтрувальними матеріалами, різні розчинники, кислоти, луги, залишки яких можуть потрапити в одержуваний продукт. Такі домішки називають загальними, тобто вони присутні практично в усіх лікарських субстанціях. До них належать домішки йонів амонію, Кальцію, Феруму, Арсену, Цинку, важких металів, хлоридів, сульфатів, фосфатів, залишкові кількості органічних розчинників, зольний залишок та ін. Наприклад, домішка солей амонію може потрапити у лікарський препарат із амоніаку повітря, у процесі синтезу як допоміжна речовина, при переосадженні речовин із лікарської сировини. Найбільш небезпечна домішка – домішка Арсену – найчастіше потрапляє із апаратури, із неорганічних мінералів.

Граничні межі домішок регламентуються Фармакопеєю або методами контролю якості лікарських засобів (МКЯ). Якщо ж домішка може бути отруйною або в значній мірі змінювати фармакологічний ефект препарату, то її вважають недопустимою. При встановленні граничного вмісту певної домішки треба враховувати і шлях введення лікарського засобу в організм (для зовнішнього застосування, для перорального або парентерального введення).

Виконуючи аналіз на доброякісність лікарської субстанції, ми повинні встановити не тільки наявність тієї чи іншої домішки, а й визначити, чи не перевищує її кількість допустимий нормативними документами граничний вміст. Для приблизної оцінки кількісного вмісту домішок у лікарських засобах використовують еталонні розчини.

Еталонний розчин – це зразок, який містить точно відому кількість визначуваної домішки. Еталонні розчини готують із стандартних вихідних речовин, які відрізняються особливим ступенем чистоти, хімічною стійкістю, відносно великою молекулярною масою та іншими властивостями. Методики приготування еталонних розчинів на певні домішки наведені у Державній Фармакопеї України.

Найчастіше наявність домішки визначають колориметричним або нефелометричним методами, порівнюючи аналітичний сигнал (інтенсивність забарвлення або ступінь опалесценції) в еталонному розчині та випробовуваному розчині лікарської речовини після додавання до них однакової кількості реактивів згідно з методикою проведення випробування. Якщо випробовувана субстанція доброякісна, то інтенсивність забарвлення або помутніння випробовуваного розчину не повинна перевищувати інтенсивність забарвлення або помутніння розчину еталону.

Слід зауважити, що еталонні розчини використовують тільки тоді, коли досліджувана домішка є допустимою. В іншому випадку еталоном користуватися не можна.

С використанням еталонних розчинів визначають вміст домішок амонію, Арсену, Кальцію, Магнію, Магнію та лужноземельних металів, важких металів, хлоридів, Феруму, фосфатів, фторидів, Цинку.

Визначення гранично допустимого вмісту багатьох домішок проводять за допомогою фізичних і фізико-хімічних методів. Зокрема, методом атомно-абсорбційної спектрометрії визначають домішки Плюмбуму в цукрах, Нікелю в поліолах і гомогенізованих рослинних оліях, Цинку в субстанції ацетилцистеїну, Купрума і Феруму в субстанції аскорбінової кислоти та ін.

Вміст вільного формальдегіду у вакцинах Державна Фармакопея України пропонує визначати методом спектрофотометрії у видимій ділянці спектра (метод В).

Методом тонкошарової хроматографії визначають домішки антиоксидантів, стеринів і сторонніх олій у жирних оліях та ін. Домішку оксалатів у субстанції кальція глюконату для ін’єкцій визначають за допомогою методу високоефективної рідинної хроматографії, а залишкові кількості органічних речовин (етиленоксиду, діоксану, диметиланіліну та ін.) – газової хроматографії.

Кількісний вміст домішки у лікарському засобі найчастіше виражають у спеціальних одиницях – ppm. Рpm (part pro million) – одна частина на мільйон частин. Наприклад, 5 ppm Са означає, що 1 мл розчину містить 5× 10^–6 г (5 мкг) домішки Са.