Неправильное применение ЛС может привести к повреждению клеток.

3 Биолог-ие факторы К ним относят:

-Инфек-ые агенты-вирусы, риккетсии, микробы, гельминты, грибы, прионы) выз-ют растр-ва ф-ций клетки, наруш течение в ней метаб-их реакций, проницаемость или целостность мембран, подавляют активность клет-ых ферментов.

-Цитотоксические факторы--относятся эндо- и экзотоксины, аутоагрессивные T-лимфоциты.

Последствия повр. Митохондр. (переход окисл. фосф на анаэроб. гликолиз, ¯ гликогена, дистрофии). ЭПС (наруш. депо Саà выход в цит-му, ¯ микросом. окисл. à ¯ детоксикации, наруш. ф-ции рибосом). Лизосомы (выход протеолит. ф-тов в цит-му à аутолиз). Ядро (от наруш. репликации ДНК до разруш. ядра. Гибель)

24 ВИДЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ. СТАДИИ ОСТРОГО И ХРОНИЧ ПОВРЕЖД
_Повреждение -типовой пат пр-с, прояв-ся наруш структ-ой и функц-ой организации живой
системы, вызванным различными причинами._Физиол-ое повреж -обуслов пр-ми ест-го распада и регенерации клеток (при старении).
Повреждения могут быть:
1) обратимыми и необратимыми;
2) острыми и хроническими.
_ Острое- прояв-ся преддепрессивной гиперактивностью (усиление ф-ции органелл, прежде всего митохондрий, и повыш-ая выработка АТФ), парциальным некрозом (уничтожение повреж-ой части клетки фагоцитами) и тотальным повреждением (" агония" и смерть клетки). Оно раз-ся быстро, в рез-те однократного но интенс-ого повреждающего возд-ия.
_" Агония" клетки - фаза повреж, когда еще сохр-ся миним градиент конц электролитов м\у клеткой и внеклеточной средой.

Хрон-ое- протек медленно и яв-ся следствием многократных, но мее интенсивных влияний.

25 Виды гибели клеток: НЕКРОЗ АПОПТОЗ. Механизмы развития

Некроз(Н) — смерть повреждённой клетки, сопр-яся необратимым прекращением её жизнед-ти. Н. яв-ся завер-им этапом клеточных дистрофий или следствием прямого действия на клетку повреждающих факторов значительной (разрушающей) силы. Н. сопр-ся восп-ной реакцией. Паранекроз и некробиоз Н-у предшествуют паранекроз (метаболические и структурные изменения ещё обратимы) и некробиоз. На этапе некробиоза патогенные изменения приобретают необратимый характер и приводят к некрозу. Осн. звенья патогенеза некроза те же, что и при повреждении клеток, но при развитии некроза они максимально интенсифицированы и развиваются на фоне недостаточности адаптивных механизмов (защиты и регенерации повреждённых структур, компенсации нарушенных процессов в клетке). Лизис и аутолиз Некротизированные клетки подвергаются деструкции (лизису) при помощи лизосомных ферментов и свободных радикалов. Гидролиз внутриклеточных компонентов и межклеточного вещ-ва происходит под влиянием ферментов лизосом альтерированных клеток. Высвобождению лизосомных ферментов способствует развитие внутриклеточного ацидоза.Деструкция повреждённых компонентов клеток осуществляется при участии активных форм О2 и свободных радикалов. Факты интенсификации свободнорадикальных и липопероксидных реакций описаны при остром воспалении, механическом повреждении, на определённых этапах развития инфаркта (частной формы некроза, развивающегося вследствие нарушения кровоснабжения ткани), опухолевого роста (сопровождается гибелью большого числа как злокачественных, так и окружающих нормальных клеток) и других патологических процессах.

Эти два механизма обеспечивают саморазрушение структур клетки (аутолиз).

Разрушение повреждённых и некротизированных клеток происходит и при участии других клеток — фагоцитов, а также микроорганизмов. В отличие от аутолитического распада, последний механизм обозначают как гетеролитический.

А П О П Т О З* Форма гибели отдельных клеток, Возникает под действием вне-или внутриклет-х факторов.* Осущ-ся путём активации специал-ых внутрик-ых пр-ов.

* Регул-ся опр-ми генами

Апоптоз – програм-ая клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый пр-с, кот-ый запускается специф-ми сигналами и избавляет организм от ослабленных, ненужных или повреж-ых клеток. Это один из фундаментальных мех-ов тканевого гомеостаза.

Особенно значима роль апоптоза в след-их пр-ах: 1 эмбр-ом развитии; 2 удалении стареющих клеток в зрелых тканях; 3 иммунных реакциях; 4 реакциях тканей на действие повр-их факторов; 5 развитии ряда дегенеративных и инф-ых заб-ий; 6 опухолевом росте.

Для апоптоза характерно

1-Нет внешнего возд-ия, повреж-его клеточную мембрану 2-Ядро сморщ-ся, а хроматин конденс-ся лишь на конечных стадиях пр-са 3-Не повреж-ся внутриклеточные мембр-е стр-ры 4-Не разв-ся восп-ая реакция 5-Нарушается энергообр в митохондриях 6-Элементы цитоплазмы отщепляются в мембранных пузырьках и поглощаются соседними клетками

7-На месте погибшей клетки не форм-ся соед-ая ткань

ИЗМЕНЕНИЯ при апоптозе. 1)Сжатие клетки-- Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, расп-ся более компактно. 2)Конденсация хроматина--формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец.

В пр-се реализации апоптоза условно выделяют 4 стадии.

1 - Стадия инициации—инфор-ые сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам яв-ся сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутрикл-ым регуляторным стр-ам и молекулам.

2 - Стадия программирования—специализ-ые белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы, либо блокируют потенциально летальный сигнал.

3 - Стадия реализации программы—закл-ся в гибели клетки, осущ-ой посредством активации протеаз и эндонуклеаз. Исполнителями пр-са «умертвления» клетки яв-ся Ca2+, Mg2+‑ зависимые эндонуклеазы и эффекторные каспазы.

В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней форм-ся и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

4 - Стадия удаления фрагментов погибших клеток

26 специфич и неспецифич ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
Повреждение клетки — результат воздействия на неё множества патогенных агентов. Причины повреждения клетки классифицируют по природе патогенных факторов, их происхождению и эффектам.
Природа повреждающего фактора может быть физич-ой, хим-ой и биол-ой.
ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ повреждения
. Основные механизмы повреждения клетки
Расстройства энергетического обеспечения клетки
Снижение интенсивности и эффек-ти ресинтеза АТФ, Нарушение транспорта энергии АТФ, Нарушение использования энергии АТФ, Повреждение мембран и ферментов клетки, Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ, Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных)., Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие, Торможение ресинтеза повреждённых компонентов мембран и синтеза их de novo, Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов, Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл, Дисбаланс ионов и воды в клетке, Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле, Нарушение трансмембранного соотношения ионов, Гипергидратация клеток, Гипогидратация клетокНарушения электрогенеза,
Расстройства энергетического обеспечения клетки
Механизмы нарушения энергообеспечения в повреждённой клетке.
Нарушения ресинтеза АТФРесинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряжённый с фосфорилированием АДФ.
Спец повреждения развив под действием опред патаген фактора на различные клетки или в определен видах клетки при Действии разных поврежд факторов.: осмотич давление, разобщители, гиперальдестеронемия
Неспец поврежден развивается при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патаген агентов: ацидоз.денатурация молекул белка. Дисбаланс ион воды

Повреждение клеток может быть спец-им и неспец-им.

Специф-ие формы повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Н-р, при механ-ой травме -это нарушение целостности структуры ткани, при иммунном гемолизе - изменение св-в мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, радиационное повреждение – обр-ие свободных радикалов с последующим нарушением окис-ых пр-ов. Спец-им повреждениям клеток сопутствуют или следуют за ними и общие неспец-ие проявления повреждения.
_Первым и наиболее общим неспец-им выраж повреждения клетки, вызванного любым агентом, яв-ся нарушение неравновесного состояния клетки и среды. Орг-м обладает массой приспособлений с помощью кот он поддерживает состояние, препятствующее уравновешиванию диффузионных, осмотических, тепловых, электр-их пр-ов с окружающей средой.
С энергетической точки зрения, повреждение сопр-ся
высвобождения допол-ой энергии в виде тепловой, электр-ой (потенциал повреждения), хим-ой (снижение редокс-потенциала) и структурной энергии клеток и тканей. Структурная энергия освобождается при денатурации структур цитоплазмы и клеточных органоидов. Денатурация -повреждение молекул белка, имеет много показателей, такие, как величина энтропии, степень упорядоченности молекул.
Этот пр-с в хим-ом смысле сопр-ся сглаживанием, исчезновением третичной и четвертичной структур белка, расплавлением полипептидных цепей.
Повреждение клеток выраж-ся еще и нарушением структуры и ф-ии мембран. Любое нарушение сопр-ся изменением прониц-ти клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых компонентов.

Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может
служить нарушение ее основных ф-ий:
1) мембранного транспорта;
2) изменение прониц-ти мембраны;
3) изменение коммуникации клеток и их " узнавания";
4) изменение подвижности мембран и формы клеток;
5) изменение синтеза и обмена мембран.
_Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента конц-ции. При этом нарушается ф-ия клеточных насосов и ингибируются пр-сы регуляции обмена в-в м-у клеткой и окружающей ее средой.
В зависимости от вида проходящих по каналу
ионов различают Na-K-АТФазу, Ca-Mg-АТФазу, Н-АТФазу.
Особое значение имеет работа Na-K-насоса.
Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К
из клетки и накопление в ней ионов Na, что характерно для
гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд
кобры, каракурта), инф-ых поражений, аллергии, снижения темп-ры внешней среды.
Повреждение мембран митохондрий яв-ся ключом клеточного повреждения. Ишемическое повреждение митохондрий приводит к нарушению ф-ции Na-К-АТФазного насоса, постепенному накоплению в клетке Na и потере ею калия, что в совокупности ведет к вытеснению Са из митохондрий. В результате повышается уровень ионизированного кальция в цитоплазме и увел-ся его связь с кальмодулином, что, в свою очередь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазм-ая сеть накапливает воду и ионы, разв-ся гидропической дистрофии.
Усиление гликолиза сопр-ся истощением гликогена, накоплением лактата и снижением рН.
_Прониц-ть мембран позволяет поддерживать не только постоянство электролитного состава клетки ионный гомеостаз, но и опр-ые, резко выраженные различия ионного состава внутрикл-ой и внешней среды.

В качестве примера изменения прониц-ти для ионов мембраны эритроцитов при иммунной травме следует указать на специфический гемолиз. Процесс гемолиза начинается с увеличения прониц-ти мембраны эритроцитов для ионов К, Na, Ca. Наруш фун-я Na-К-насоса, из эритроцитов выходит К, а входит Na. Увел-ся прониц-ть мембран для молекул глюкозы, а-к. _Коммуникация клеток и их " узнавание"..
При различных пат-их пр-ах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) пов-ые антигены могут изменяться. Н-р, изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител. Межклеточное взаимод-ие клеток связаны с клеточной рецепцией, нарушение кот-ой ведет к патологии клеток.
_Подвижность мембран и форма клеток. 2 типа изменений; 1)выпячивание мембраны наружу - экзотропия, 2)выпячивание мембраны внутрь цитоплазмы - эзотропия.
Следующим несп-им проявлением повреждения клетки - потенциал повреждения (мембранный потенциал), кот-й представляет собой разность потенциалов м-у неповрежденной и поврежденной ее пов-ми. Поврежденная клетка становится электроотриц-ой по отношению к своим неповр-ым участкам. Разность потенциалов обусловлена уменьш-ем кол-ва ионов К на повр-ой пов-ти.
Одним из важнейших неспец-их выражений повреждения тканей и клеток яв-ся нарушение обмена воды в тканях и клетках. Оно закл-ся в том, что в поврежденной клетке вода освобождается из цитоплазмы и выходит в окруж-юю среду. Увел-ся содержание экстрацеллюлярной воды и возникает травматический отек. Н-р отек мозга.

_Изменение электропроводности выражает прежде всего изменение емкостных
св-в не только поверх-ных цитоплазм-их, но и внутренних мембран эндоплаз-ой сети и клеточных органоидов, кот-е выполняют роль конденсаторов, а содержимое
клеток - роль раствора, содержащего коллоиды и кристаллоиды.
В митохондриях поврежд клетки происходят различные нарушения активности окисл-ых ферментов (цитохромоксидазы и др.). Вследствие этого интенсивность клеточного дыхания снижается, активируются внутриклет-ые протеазы, что приводит к накоплению кислых продуктов протеолиза и снижению рН клеточной среды. Эти процессы лежат в основе аутолиза поврежденных клеток.
_Уменьшение окисл-го фосфорилирования, оценивающееся отношением убыли неорг-го Р к количеству поглощаемого кислорода, так же может служить признаком повреждения клетки.

Любое повреждение тканей сопровождается _ ацидозом. клеток
(рН падает до 6 и ниже). Ацидоз - один из наиболее важных и
легко измеряемых показателей повреждения клетки.
В пат-их условиях возникают конкурентные взаимоотн-ия м-у лабилизаторами и стабилизаторами лизосомных мембран, если они в пользу первых, прониц-ть мембран становится достаточной для выхода гидролаз в цитоплазму.
В этом случае часть клетки или вся клетка гибнет.
Нарушение ф-ции лизосом может носить наследственный характер (т.н. лизосомные болезни), что проявляется дефектом одного или нескольких лизосомных ферментов, что ведет к накоплению в клетке в-в, кот-е в норме метаболизируются этим ферментом. Примерами таких болезней яв-ся гликогенозы, гепатозы и т.д. Синонимами их служат
" болезни накопления".

27 ПАТОГЕНЕЗ ПОВРЕЖДЕНИЯ МЕМБРАН
Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также — что особенно важно — в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.
Согласно жидкостно-мозаичной модели, мембрана клетки — жидкая динамическая система с мозаичным расположением белков и липидов. Основу мембраны составляют молекулы фосфолипидов (липидная фаза), полярные (ионные) «головки» которых направлены к водной среде, т.е. к гидрофильным поверхностям мембраны (гидрофильная зона), а неполярные части — «хвосты» — внутрь мембраны (гидрофобная зона). В фосфолипидной среде «взвешены» белковые молекулы, часть из которых полностью погружена в мембрану и пронизывает их толщу (так называемые интегральные белки), а часть расположена поверхностно (периферические белки). Периферические белки не проникают в толщу мембраны и удерживаются на её поверхности главным образом электростатическими силами. Механизмы повреждения мембран клеток. СРР — свободнорадикальная реакция., Свободнорадикальные реакции, Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез Пг и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов.
Этапы. Процесс СПОЛ можно условно разделить на три этапа
1) кислородная инициация («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);, 2) генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);.3) продукция перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).