ДЕФИЦИТ P450C21 (21-ГИДРОКСИЛАЗА)

Более 90% всех случаев АГС составляет дефицит p450c21. Популяционная частота классического варианта данного заболевания колеблется от 1: 10 000 до 1: 15 000, достигая в отдельных генетических изолятах 1: 280 (эскимосы Юпик) и 1: 2000 (остров Реюнион в Индийском океане).

Этиология.

В основе заболевания лежит мутация гена CYP21, кодирующего p450c21 (21-гидроксилазу). За 21-гидроксилирование прогестерона и 17-ОНП соответственно в дезоксикортикостерон и 11-дезоксикортизол отвечает p450c21.

Патогенез.

При дефиците CYP21 нарушен синтез глюкокортикоидов и минералокортикоидов в коре надпочечников. Дефицит кортизола приводит к АКТГ-опосредованному повышению активности интактных этапов биосинтеза стероидов и избыточной продукции субстанций, для синтеза которых не нужно 21-гидроксилирование преимущественно 17-ОНП. Последний играет роль субстрата для синтеза андростендиона и тестостерона. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками плода с женским генотипом ведёт к вирилизации наружных гениталий, степень которой колеблется от умеренно выраженной клиторомегалии (I стадия по Прадеру) до полного сращения больших половых губ и формирования пенильной уретры (V стадия по Прадеру). Внутренние половые органы у девочек при этом не изменены. У мальчиков внутриутробный избыток надпочечниковых андрогенов не оказывает заметного влияния на формирование гениталий.

В синтезе как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов участвует CYP21, однако у части больных (30-50%) заболевание не связано с явной надпочечниковой недостаточностью. Поэтому клинически выделяют две основные формы дефицита CYP21: сопровождающуюся электролитными нарушениями и простую вирильную.

Клиническая картина.

При рождении у девочек с недостаточностью CYP21 отмечают различную степень вирилизации наружных гениталий (I-V стадия по Прадеру). У мальчиков наружные половые органы не изменены. В последующем избыток надпочечниковых андрогенов как у мальчиков, так и у девочек приводит к развитию синдрома ложного преждевременного полового развития. При форме заболевания, сопровождающейся электролитными нарушениями, помимо указанных выше симптомов возможна также надпочечниковая недостаточность. Как правило, со 2-й недели жизни отмечают снижение массы тела, срыгивания, рвоту, анорексию, пигментацию кожи. В последующем состояние ребёнка становится хуже, возможна гиповолемия, сосудистый коллапс и шок. Без лечения больные погибают. На фоне электролитного криза в биохимическом анализе крови выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, метаболический ацидоз, гипогликемию и повышение концентрации мочевины.

Диагностика.

Диагноз устанавливают при выявлении повышенного уровня 17-ОНП в крови. Также типично повышение активности ренина в плазме. Подтверждающий метод исследования - выявление мутаций в гене CYP21.

Лечение.

При дефиците CYP21 необходимо проведение заместительной терапии глюкокортикоидами, направленной на возмещение дефицита кортизола и подавление АКТГ-зависимого синтеза предшественников надпочечниковых андрогенов. Лечение минералокортикоидами необходимо проводить при форме дефицита CYP21, сопровождающейся электролитными нарушениями, а также у больных с простой вирильной формой при выявлении высокой активности ренина в плазме. Девочкам проводят феминизирующую пластику наружных гениталий.

Скрининг.

В России, как и в большинстве стран мира, проводят неонатальный скрининг на дефицит p450c21. Скрининг основан на определении содержания 17-ОНП в пятне крови, полученном на 4-е сутки жизни (у недоношенных - на 10-е сутки). Цель скрининга - установление диагноза в самом раннем возрасте, что позволяет начать заместительную гормональную терапию до возникновения симптомов надпочечниковой недостаточности. Скрининг - единственно возможный метод доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков.

Содержание 17-ОНП определяют флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора.