ДНК-содержащие онкогенные вирусы

Для многих ДНК-содержащих онкогенных вирусов механизмы вызываемого ими онкоге-неза схожи. Это связано с тем, что большинс­тво таких вирусов вызывают трансформацию непермиссивных клеток, т. е. тех клеток, в которых они не реплицируются с формирова­нием нового поколения вирионов.

Существенным шагом в осуществлении он-когенеза ДНК-содержащими вирусами являет­ся экспрессия так называемых «ранних» генов. Эти гены кодируют набор белков, называемых Т- (англ. tumor — опухоль) антигенами, боль­шинство из которых локализуется в ядре, но некоторые — в клеточной мембране.

В механизм онкогенеза, вызываемого ДНК-содержащими вирусами, также вов­лечены клеточные белки, являющиеся про­дуктами опухоль-супрессирующих генов: р53 и Rb.

Белок р53 является супрессором опухоле­вого роста. Он представляет собой фосфопро-теин, синтез которого усиливается в ответ на поврежденную ДНК. Р53 активирует транс­крипцию белка (WAFI), который, в свою оче­редь, связывает и инактивирует два важных циклина, усиливающих клеточное деление. Результатом деятельности белка р53 явля­ется ограничение деления клеток. Если же происходит репарация поврежденной ДНК, уровень р53 падает и клеточное деление вос­станавливается.

Rb (англ. retinoblastome — ретинобластома) ген кодирует белок, который осуществляет контроль клеточной пролиферации.

Семейство Papillomaviridae включает в себя вирусы папилломы человека, кроликов, ко­ров, собак.

Вирусы папилломы человека вызывают продуктивную инфекцию только в диффе­ренцированных клетках плоского эпителия. Размножающиеся клетки базального слоя не способны к поддержанию полного репродук­тивного цикла.

Насчитывается более 100 типов вируса па­пилломы человека, большинство из которых вызывает образование доброкачественных бородавок, папиллом и кондилом в области половых органов, ануса, на слизистых обо­лочках дыхательных путей и пищеваритель­ного тракта, а также на коже. В клетках этих образований ДНК вируса находится в ядре в виде независимой от генома клетки плаз-мидной формы кольцевой двухцепочечной ДНК.

Определенные типы вируса папилломы че­ловека, в частности типы 2, 5, 8, способны вызвать рак кожи, злокачественные опухоли в полости рта, гортани. Типы 16 и 18 почти в 100 % случаев являются возбудителями рака шейки матки.

В раковых клетках вирусная ДНК интегри­рована в клеточную. Канцерогенез связан с экспрессией белков Е6 и Е7, которые инак-тивируют супрессирующие опухолевый рост белки р53 и Rb.

Семейство Polyomaviridae (от лат. poly — мно­го, ота — опухоль), а также вакуолизирую-щий вирус обезьян SV-40 различаются между собой по антигенным свойствам.

Полиомавирусы и вирус SV-40 имеют оди­наковый механизм онкогенеза. Эти вирусы вызывают продуктивную инфекцию в клет­ках природных хозяев. При инфицировании новорожденных животных других видов или гетерологических культур клеток они сти­мулируют образование опухолей широкого гистологического спектра.

В трансформированных клетках вирусная ДНК интегрирована в клеточную и экспрес-сирует только ранние белки. Некоторые из них, в частности Т-антиген, препятствуют связыванию белка р53 с клеточной ДНК.

Известны два вируса полиомы человека: ВК, изолированный из мочи больного, с трансплантацией почки и JC.

Вирус JC был выделен из мозга человека, страдающего прогрессирующей многоочаго­вой лейкоэнцефалопатией — заболевания, ха­рактеризующегося демиелинизацией белого вещества мозга и встречающегося у лиц с по­ниженным Т-клеточным иммунитетом. Вирус JC способен вызвать развитие опухолей мозга у обезьян и новорожденных хомячков.

Вакуолизирующий вирус SV-40 был обна­ружен в культуре клеток почки макаки-резуса, в которой он не вызывал ни ЦПД, ни транс­формации. При заражении этим вирусом культуры клеток из почки зеленой мартышки он вызвал вакуолизацию и гибель клеток. SV-40 вызывает также развитие опухолей у хомя­ков, крыс и обезьян-мармозеток.

Вирус SV-40 не обладает онкогенным эффектом в отношении человека. Об этом свидетельствуют наблюдения за десятками миллионов лиц, которым в детстве (в пер­вые годы массовых прививок против поли­омиелита) был введен этот вирус, так как им были контаминированы культуры клеток почки макаки-резуса, на которых получа­ли вакцину. Тщательные наблюдения за эти контингентом, а также за добровольцами из США, которые были инфицированы SV-40, показали, что вирус вызывает у человека бессимптомное носительство, стимулирует образование антител, но не вызывает опухо-леродного эффекта.

Семейство Adenoviridae. Некоторые аденови­русы человека, особенно серотипы 12, 18 и 31, индуцируют саркомы у новорожденных хомяч­ков и трансформируют культуры клеток грызу­нов. Механизм онкогенеза аналогичен таковому у полиомавирусов, за исключением того факта, что в непермиссивных клетках не вся ДНК ви­руса, а только 10 % генома интегрирует в ДНК-клетки, экспрессируя при этом Т-антиген.

Данные о способности аденовирусов вызы­вать онкогенез у человека отсутствуют.

Вирус гепатита В. ВГВ вызывает развитие первичного рака печени. Опухоль развивается у хронических носителей вируса, у которых вирусная ДНК интегрирована в геном гепато-цита. Онкогенез связывают с возможностью интеграции вирусной ДНК в район сильно­го промотора, в результате чего начинается синтез и накопление НВх-антигена, который обладает способностью связывать супрессор опухолевого роста р53.

Семейство Poxviridae. В состав семейства входят вирусы фибромы-миксомы кролика, вирус Ябы, вызывающий развитие опухолей у обезьян, и вирус контагиозного моллюска, патогенный для человека. Этот вирус вызыва­ет образование эритематозных узелков, лока-

лизующихся на коже лица, шеи, век, половых органов. Болезнь передается при прямом и половом контакте.

Семейство Herpesviridae. Различные пред­ставители семейства вызывают лимфомы у обезьян, карциному почки у лягушки (бо­лезнь Люке), нейролимфому у цыплят (бо­лезнь Марека)

Онкогенез у человека связан с вирусом простого герпеса 2 типа (ВПГ-2) и вирусом Эпштейна—Барр (ВЭБ).

ВПГ-2 связывают с развитием рака шейки матки у женщин. Эта корреляция основана на результатах эпидемиологических обсле­дований, показывающих взаимосвязь между половым герпесом у женщин и последующим

раком шейки матки. Кроме того, у больных раком шейки матки женщин обнаруживаются антитела к ВПГ-2 чаще, чем у здоровых жен­щин.

С ВЭБ связывают лимфомы Беркитта — опу­холи верхней челюсти, встречающейся у детей и юношей в странах Африки, и карциномы но­соглотки, которая, в основном, поражает муж­ское население в некоторых районах Китая. В клетках опухолей обнаруживаются множест­венные копии интегрированного генома ви­руса. В ядрах пораженных клеток выявляется ядерный антиген ВЭБ. В крови больных вна­чале появляются антитела к капсидному ан­тигену, а позже — к мембранному и ядерному антигенам ВЭБ.