Полиеновые антибиотики (нистатин).

Мол-а каждого из компонентов состоит из имеющего макроциклическую структуру агликона и аминосахара. Они соединены м/у собой гликозидной связью.Продуцируются грибами рода стрептомицес.Они чувствительны к действию света, высокой температуры, кислорода водуха и др окислителей

Нистатин порошок светло –желтого цвета со специфическим запахом, горького вкуса, нерастворим в воде, очень мало в спирте. Он действ. на патоген.грибы, аспиргиллы.При перроральн.введении антибиотик не всасыв-яи выводится в такой же форме ч\з ЖКТ.

Б№ 2

1. Фармакокинетика ЛС: всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выдел-е ЛС.

Всасывание лекарственных ср-в. Всасывание, или аб­сорбция, - это физико-химический процесс проникновения ЛС ч/з тканевые барьеры с места введения и их поступления в кровь или лимфу. На всасывание ЛС влияют: путь введения (исключая внутрисосудистое введение); физико-химическое состояние лекарственной молекулы (липофильность, т. е. способность растворяться в жирах); вид лекарственной фор­мы (например, жидкая или твердая); технология изготовления лекар-о препарата (особенно это касается таблеток, дра­же, капсул - изменяются степень и скорость высвобождения фармакологически активного в-ва); состояние кровотока в месте введения лекарства; функциональное состояние ЖКТ (его тонус, наличие заболеваний); параллельный прием пищи и дру­гих лекарственных ср-в.

Абсорбция осуществляется с пом-ю нескольких мех-мов. Липофильные молекулы ЛС наиболее часто всасываются с пом-ю мех-ма пассивной диффузии (по градиенту концен­трации, т. е., в направлении от большей к меньшей концентра­ции), полярные и часть неполярных молекул - фильтрацией ч/з межклеточные промежутки, «крупногабаритные» молекулы - ак­тивным транспортом с участием в-в-переносчиков (транс­портных белков) и затратой энергии. Некоторые ЛС, хотя и весьма редко, абсорбируются с пом-ю пиноцитоза. Мех-м абсорбции зависит от места введения и от фи­зико-химических свойств лекарства. Например, в ротовой полос­ти и в желудке в большей степени реализуется мех-м пассив­ной диффузии, в толстом кишечнике и прямой кишке преобла­дают проц-ы пассивной диффузии и фильтрации. Таков же мех-м всасывания лекарства и ч/з кожу.

После всасывания в ЖКТ ЛС поступают в систему воротной вены, а затем в печень. Некоторые из них под влиянием фермен­тов печени подвергаются весьма значительным изменениям - эффект первого прохождения, или пресистемный метаболизм. Интенсивность этого проц-а зависит от скорости тока крови в печени. Для многих препаратов, подвергающихся интенсивному пресистемному метаболизму (пропранолол, верапамил, бупренорфин), пероральные дозы для достижения достаточного тера­певтического эффекта должны значительно превышать паренте­ральные.

Распределение лекарственных ср-в. Одним из важных разделов ФК явл-я распределение лекарственных ср-в в орг-ме после их всасывания и проникновения в системный кровоток или лимфу. ЛС распределяются по различным тканям орг-ма. Характер распределения ЛС опре­деляется его растворимостью в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и многими другими факторами. Сразу после всасывания большая часть ЛС попадает в наиболее активно кровоснабжающиеся ор­ганы - сердце, печень, почки. Мышцы, кожа, слизистые оболочки медленнее насыщаются лекарственными препаратами.

Наиболее важным процессом при распределении ЛС в орг-ме явл-я их связывание с белками крови. Основным ком­понентом для связывания ЛС являются альбумины (чаще всего), а также глобулины, гликопротеины, липопротеины (реже). По степени связывания с белками крови лекарства условно делятся на две группы. Клинически значимой явл-я способность ле­карств связываться с белками на 80-90 % и более. Наибольшей способностью связываться с белками обладают нестероидные противовоспалительные ср-ва, препараты дигиталиса, глюкокортикостероиды, антагонисты кальция, антикоагулянты кумаринового ряда, пролонгированные сульфаниламиды, некоторые адреноблокаторы (пропранолоп).

В чем же заключается клин-е значение связывания ле­карств с белками крови? В основном оно характеризует распре­деление лекарств в орг-ме м/у кровью и тканями, опреде­ляет способность лекарств выводиться ч/з почки и их длитель­ность дей-я. Таким образом, если лекарство интенсивно (бо­лее чем на 80-90%) связывается с белками крови, то это означает что:

- оно способно в большей степени накапливаться внутри со­судистого русла и подвергаться кумуляции, что может при­вести к передозировке;

- затрудняется и замедляется его проникновение в органы и тк. из крови, что удлиняет время до начала дей-я препарата;

- оно хуже экскретируется (выделяется) ч/з почки, если мех-м экскреции - клубочковая фильтрация;

- лекарства могут конкурировать м/у собой за места свя­зывания с белками и вытеснять друг друга из этой связи, что может приводить к усилению фармакологических эф­фектов.

Кроме того, необходимо учитывать, что при почечной недос­таточности и заболеваниях печени может наблюдаться снижение способности лекарств к связыванию с белками за счет гипоальбуминемии (сниженное содержание альбуминов крови). Наобо­рот, например, при ревматоидном артрите ЛС связываются с белками в большей степени из-за гиперальбуминемии. При некоторых заболеваниях, например сахарном диабете, связывание ле­карств с белками не изменяется.

Биотрансформация лекарственных ср-в. Важнейшим разделом ФК явл-я биотрансформация или, метаболизм, ЛС. В результате метаболических преобразований лекарства превра­щаются в более легко выводимые из орг-ма водными средами полярные соединения (моча, слюна, слезная жидкость, фекалии, пот и др.). Проц-ы метаболической трансформации в основном осуществляются в печени, хотя могут происходить и в почках, кишечнике, легких, крови, плаценте. Их мех-мы весьма раз­нообразны. Выделяют несинтет-е реакции (окисление, вос­становление, гидролиз), с пом-ю которых лекарственная мол-а подвергается химической деградации с образованием по­лярных метаболитов. Имеют значение и синтет-е реакции (конъюгация - связывание с остатками серной, уксусной, глюкуроновой кислот), лежащие в основе укрупнения лекарственных молекул с образованием конечных продуктов - коньюгатов. Они, так же как и метаболиты, обладают полярностью. Возм-а по­следовательная смена одного проц-а другим (для некоторых лекарств) по стадиям. Участниками процессов метаболической трансформации являются ферменты эндоплазматического ретикулума - оксидазы смешанного многоцелевого дей-я. Основ­ными последствиями дан-о проц-а являются снижение или (что не редко) повышение биологической активности ЛС.

Кратко рассмотрим основные аспекты лекар-о мета­болизма. Некоторые ЛС способны образовывать в процессе ме­таболической трансформации фармакологически активные ме­таболиты (ФАМ), обладающие сходной или даже более высокой фармакологической активностью. ФАМ могут иногда сущест­венно изменять фармакодинамику отдельных ЛС, особенно при их длительном назначении, когда создаются условия для накоп­ления этих метаболитов в орг-ме (ФАМ обладают более дли­тельным периодом полувыведения в сравнении с исходным ле­карственным препаратом). Например, при длительном примене­нии пропранопола (более 2 месяцев) рекомендуется снижать его суточную дозу с целью профилактики брадикардии, развиваю­щейся за счет дей-я ФАМ. Кроме того, некоторые ФАМ (N-ацетилпрокаинамид, изосорбид-5-мононитрат, тазепам и др.) в настоящее время используются в качестве самостоятельных ле­карственных препаратов. Способность некоторых ЛС образовы­вать ФАМ обусловила применение в клин-й практике про-лекарств, т. е. лекарств, у которых фармакологическая актив­ность проявл-я после метаболических превращений. Такие ср-ва, как салазопрепараты, фталазол, фторафур, метилдопа, фтивазид, превращаются в фармакологически активные суб­станции в орг-ме, пройдя путь метаболической трансформации. Практическая ценность использования в клин-й практике про-лекарств заключается в том, что с их пом-ю удается повысить из­бирательность дей-я и безопасность лекар-о лечения.

Важным моментом биотрансформации лекарств явл-я пресистемный метаболизм. Пресистемный метаболизм - это мета­болические превращения ЛС, происходящие при первичном про­хождении их ч/з печень, особенно после всасывания в тонком кишечнике. Некоторые ЛС (нитроглицерин, верапамил, пропранолол, этмозин, окспренолол и др.) способны подвергаться достаточно интенсивному метаболизму при первом прохождении ч/з печень. В этом случае рассчитывать на вы­раженный лечебный эффект трудно, поскольку в системный кро­воток попадает весьма незначительное количество фармакологи­чески активного ср-ва (биодоступность препаратов снижает­ся). Данное обстоятельство следует учитывать и своевременно проводить мероприятия по коррекции биодоступности в сторону ее увеличения. Некоторые препараты, учитывая вы­шесказанное, эффективны только при определенном способе применения. Например, таблетки нитроглицерина для купирова­ния приступов стенокардии назначают сублингвально; лидокаин, как антиаритмическое ср-во, наиболее эффективен при внут­ривенном (болюсном или капельном) введении.

Существеннную роль в лекарственном метаболизме играют индукция (стимуляция) и ингибирование (угнетение) ферментов, участвующих в проц-ах биотрансформации лекарственных ср-в. К настоящему времени установлено, что около 300 ле­карственных препаратов могут вызывать индукцию микросомальных ферментов. Это приводит к ускорению метаболизма препарата-индуктора или другого ЛС, назначаемого одновремен­но. Таким образом, ускорение метаболизма ЛС приводит к сни­жению их плазменных концентраций и к уменьшению выраженности фармакодинамических эффектов. Индукция может лежать в основе развития лекарственной толерантности, т. е. устойчиво­сти орг-ма к действию лекарств. Следует отметить, что ин­дукция - обратимый процесс и со временем активность микросомальных ферментов возвращается к норме. Индукторами «клас­сического типа» являются барбитураты (особенно фенобарбитал), диазепам, карбамазепин, рифампщин, спиронолактон. Ле­карства-индукторы могут ускорять метаболизм и эндогенных субстратов, таких как билирубин, холестерин, витамин D, эстро­гены, кортикостероиды.

Многие ЛС могут оказывать противоположное (ингибирующее) дей-е на активность микросомальных ферментов. Инги­бирование активности микросомальных ферментов может при­вести к повышению концентрации ЛС в крови и увеличению вы­раженности фармакологического эффекта. Наибольшей ингибирующей активностью обладают циметидин, аллопуринол, изониазид, циклосерин, пропранолол. Таким же эффектом обладают метронидазол и нитрофураны.

Выведение лекарственных ср-в из орг-ма. Завер­шающей фазой ФК явл-я выведение или экскреция ЛС либо в неизмененном виде, либо, как говорилось выше, в виде метабо­литов и конъюгатов. Более полярные соединения выводятся, как правило, в неизмененном виде, а липофильные ЛС — чаще всего в виде метаболитов или коньюгатов. Основной путь экскреции ЛС - выведение их ч/з почки с мочой. Кроме того, лекарства могут выделяется из орг-ма с желчью, выдыхаемым возду­хом, слюной, потом, молоком (при грудном вскармливании), со слезной жидкостью и др. Выведение лекарств с мочой осуществ­ляется при участии трех основных процессов: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции. Последние два проц-а происходят реже. Основным же мех-мом почеч­ной элиминации явл-я клубочковая фильтрация. Поэтому, изучая ее, м/о составить представление о способности почек к выведению ЛС. Для оценки этого проц-а используют опр-е клиренса креатинина, поскольку он подвергается только клубочковой фильтрации и не способен реабсорбироваться и секретироваться. В норме клиренс креатинина составляет 100 мл/мин. В индивидуальных случаях клиренс креатинина на­ходят по расчетным формулам, определяя для этого концентра­цию креатинина в крови.

Для полярных ЛС и препаратов с молекулярной массой более 300 (гормоны, антидепрессанты, эритромицин, рифампицин, ди-гитоксин, сульфаниламиды, аминазин) характерно выведение из орг-ма с желчью. Причем, данные препараты в конъюгиро-ванном виде (например, с глюкуроновой кислотой) вместе с жел­чью снова попадают в ЖКТ, где могут подвергаться повторному всасыванию. В этих случаях говорят об их энтерогепатической циркуляции, что имеет важное практическое значение. Напри­мер, степень выведения таких ЛС с желчью особенно важно учи­тывать при лечении больных с печеночной недостаточностью, а также воспалительными заболеваниями желчных путей (опас­ность кумуляции и передозировки).

Многие ЛС могут выводиться с грудным молоком. Чаще все­го концентрация ЛС в молоке мала и не влияет на новорожденно­го, однако в некоторых случаях она может оказаться значитель­ной, что представляет реальную опасность для ребенка. Сведе­ний о безопасности ЛС для новорожденных не имеется, поэтому фармакотерапию у кормящих женщин следует проводить с мак­симальной осторожностью.