Свойства нормальных и скрепи-прионов

PrPc (cellular prion protein)

PrPsc (screpie prion protein)

PrPc (cellular prion protein) - клеточная, нормальная изо­форма прионного белка с М.м. 33-35 кД, детерминируется ге­ном прионного белка (прион­ный ген - PrNP находится в 20 хромосоме человека). НормальныйPrPc появля­ется на поверхности клетки (зая­корен в мембрану гликопро­теином молекулы), чув­ствителен к протеазе. Воз­можно он регулирует суточные циклы гормонов, передачу нерв­ных импульсов, поддержи­вает циркадные ритмы.

PrPsc(sc repie prion protein - от названия прионной болезни овец скрепи - screpie) и другие, например, PrPcjd (при болезни Крейтцфельдта-Якоба) - патологические, измененные посттрансляционными модифи­кациями изоформы прионного белка с М.м. 27-30 кД. Такие прионы устойчивы к протеолизу (к протеазе К), к излучениям, высокой темпе­ратуре, формальдегиду, глютаральде­гиду, бета-пропиолактону; не вызывают воспаления и иммунной реак­ции. Отличаются способностью к агрега­ции в амилоидные фибриллы, гидрофобно­стью и вторичной структурой в результате повы­шенного содержания бета-складоч­ных структур (более 40% по сравне­нию с 3% у PrPc).PrPsc находится в плазматиче­ских везикулах клетки и секрети­руется.

Прионы - белки, вызывающие нейрогенеративные заболевания у людей и животных.

Патогенез и клиника. Прионные болезни характеризуются губкообразными изменениями мозга (трансмиссивные губкообразные энцефалопатии). При этом развиваются церебральный амилоидоз (внеклеточный диспротеиноз, характеризующийся отложением амилоида с развитием атрофии и склероза ткани) и астроцитоз (разрастание астроцитальной нейроглии, гиперпродукция глиальных волокон). Образуются фибриллы, агрегаты белка или амилоида. Иммунитета к прионам не существует.

Длительное время этиология подобных поражений оставалась предметом дискуссий, т.к. в тканях ЦНС не удавалось выделить какой-либо инфекционный агент. Первым среди возбудителей прионных болезней человека был идентифицирован возбудитель болезни Крейтцфельдта-Якоба, состоящий из набора специфичных белков и аномальных изоформных клеточных белков (М 20 -37 кд).

Подпись к рис. «Схема пролиферации прионов». Превращение PrP^c в измененные формы (PrP^sc и др.) происходит при нарушении кинетически контролируемого равновесия между ними. Процесс усиливается при возрастании количества патологического (PrP) или экзогенного приона. PrP^c -нормальный белок, заякоренный в мембране клетки (1). PrP^sc -глобулярный гидрофобный белок, образующий аггрегаты с собой и с PrP^c на поверхности клетки (2): в результате PrP^c (3) преобразуется в PrP^sc (4). Клетка синтезирует новый PrP^c (5) и далее цикл продолжается. Патологическая форма PrP^sc (6) накапливается в нейронах, придавая клетке губкообразный вид. Патологические изоформы приона могут образовываться при участии шаперонов (от англ. chaperon - временное сопровождающее лицо), участвующих в правильном сворачивании полипептидной цепи агрегируемого белка, ее преобразовании в процессе агрегации.

Выделенный патоген обладал уникальными свойствами - резистентностью к кипячению, действию паров 70 % р-ров этанола и формальдегида и сохранялся в тканях, фиксированных 10 % формалином. Кроме того, он инертен к действию реагентов, разрушающих нуклеиновые кислоты (НК), т.е. возбудитель вообще лишен НК, либо они очень маленькие (не более 50 нуклеотидов), или покрыт жесткой белковой оболочкой.

В то же время скрепи-прионы чувствительны к действию веществ, разрушающих, денатурирующих или модифицирующих белки, что указывает на то, что белок – структурный компонент и важный фактор вирулентности.