цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
Sect; 6. лОКАЛИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ МЕДИАТОРОВ
|
|
В синапсах центральной нервной системы ионотропные рецепторы сконцентрированы в постсинаптической мембране непосредственно под нервным окончанием (глава 9); метаботропные рецепторы имеют меньшую плотность и не так точно локализованы. Например, в глутаматергических синапсах коры мозжечка106) и гиппокампа107) млекопитающих ионотропные рецепторы АМРА-типа занимают постсинаптическую мембрану прямо напротив мест высвобождения медиатора, тогда как метаботропные рецепторы локализованы в окружающей удаленной части постсинаптической мембраны.
Как рецепторы медиаторов столь точно удерживаются в данном конкретном месте? В нервно-мышечном контакте скелетной мускулатуры позвоночных АХР являются неподвижными, так как они представляют собой часть постсинаптического аппарата, образованного белками цитоскелета, а также мембранными и мембрано-связанными белками (рис. 13.20)108· 109). Как полагают, в постсинаптическом аппарате 43 кДа белок рапсин (rapsyn), ассоциированный с АХР,
284 Раздел II. Передача информации в нервной системе
|
| Рис. 13.20. Постсинаптические компоненты насыщенного AChR участка скелетного нервно-мышечного контакта позвоночных. Дистрофиновый гликопротеиновый комплекс (утрофин, a- и b -дистрогликан и саркогликаны) скрепляют цитоскелет, мембрану и экстраклеточный матрикс. Агрин соединяется с ламинином и a-дистрогликаном и передает сигнал с помощью рецептора тирозинкиназы MuSK, запуская формирование постсинаптического аппарата в процессе онтогенеза (глава 23). Рапсин играет ключевую роль в связывании MuSK и AChR с цитоскелетом. RATL и MASC являются еще неустановленными компонентами, которые обеспечивают взаимодействие MuSK с рапсином и агрином соответственно. Fig. 13.20. Postsynaptic Components of AChR Rich Regions at the vertebrate skeletal neuromuscular junction. The dystrophin glycoprotein complex (utrophin, a- and b-dystroglycan, and the sarcoglycans) links together the actin cytoskeleton, the membrane, and the extracellular matrix. Agrin binds to laminin and α dystroglycan and signals through the receptor tyrosine kinase MuSK to trigger formation of the postsynaptic apparatus during development (Chapter 23). Rapsyn plays a key role in linking MuSK and AChRs to the cytoskeleton. RATL and MASC are as yet unidentified components that mediate interaction of MuSK with rapsyn and agrin, respectively. |
и компоненты комплекса дистрофика (dystrophin) играют определенную роль в локализации АХР. Дистрофиновый комплекс, который связывает вместе миофибриллы цитоскелета, мембрану и окружающий внеклеточный матрикс, также обеспечивает структурную опору для мышечной клетки. Мутации компонентов этого комплекса являются причиной развития мышечной дистрофии Дюшене, при которой мышечные волокна повреждаются и дегенерируют110).
В тормозных синапсах центральной нервной системы глициновые рецепторы «заякорены» в цитоскелете с помощью тубулинсвязываюшего белка гефирина (gephyrin)111). Гефирин также необходим и для локализации ГАМКA рецепторов в постсинаптической мембране, хотя прямого взаимодействия между гефирином и субъединицами ГАМКА рецепторов не было продемонстрировано. Гефирин взаимодействует с несколькими внутриклеточными компонентами, которые обеспечивают ответ клетки на активацию или действие трофических факторов. Такие взаимодействия, вероятно, играют центральную роль в создании и стабилизации постсинаптической специализации в тормозных синапсах.
В возбуждающих синапсах центральной нервной системы были обнаружены три семейства белков, которые взаимодействуют с глутаматными рецепторами (рис. 13.21)112· 113). Белки каждого из семейств имеют один или более PDZ доменов, которые являются консервативными регионами, опосредующими белок-белковые взаимодействия. Глутаматные рецепторы NMDA-типа связаны с белками семейства PSD— 95, которые являются главными компонентами, образующими постсинаптическое уплотнение. Глутаматные рецепторы АМРА-типа соединены с белками семейства GRIP. Метаботропные Глутаматные рецепторы связаны с членами семейства Homer белков. Первоначально внимание исследователей было сконцентрировано на той роли, которую такие белки играют в локализации рецепторов в определенных местах на синаптической мембране. Однако стало ясно, что эти белки также играют важную роль в создании внутриклеточной структуры, которая активирует (рекрутирует) внутриклеточные сигналь-
Глава 13. Клеточная и молекулярная биохимия синаптической передачи 285
|
| Рис. 13.21. Глутаматные рецепторы связаны с постсинаптическим скаффолдом (этажеркой), который включает белки, вовлеченные во внутриклеточные сигнальные каскады. Члены семейства белков GRIP связывают АМРА рецепторы с рецептором IP3. PSD-95 и его гомологи соединяют NMDA рецепторы с Yotiao, nNOS, Src, SynGAP и GKAP. CaMKII связывает NMDA рецептор с MyoV. Семейство Хомерных белков соединяет метаботропный глутаматный рецептор с Shank и, таким образом, связывает его с комплексом NMDA рецептора. Fig. 13.21. Glutamate Receptors Are Linked to a Postsynaptic Scaffold that includes proteins involved in intracellular signaling cascades. Members of the GRIP protein family link AMPA receptors to the IP3 receptor. PSD-95 and its homologues connect NMDA receptors to Yotiao, nNOS, Src, SynGAP, and GKAP. CaMKII binds to NMDA receptors and to MyoV. The Homer protein family links metabotropic glutamate receptors to Shank and thereby to the NMDA receptor complex. (After Sheng and Lee, 2000.) |
ные белки, включая синтазу оксида азота, рецептор тирозинкиназ Raf, MAP и Rsk-киназы, рецепторы 1Р3 и Ras-подобные малые ГТФазы113). Таким образом, эти белки могут не только определять расположение рецепторов, но также детерминировать последствия активации рецепторов.