цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
гИБЕЛЬ НЕЙРОНОВ
|
|
Удивительной особенностью развития нервной системы является то, что многим ее нейронам суждено погибнуть во время развития. У беспозвоночных интенсивная гибель нейронов сопровождается стремительными изменениями, происходящими во время метаморфоза, и регулируется гормонами186). Однако в развивающейся ЦНС как позвоночных, так и беспозвоночных гибель клеток происходит также и в отсутствие значительных морфологических изменений187).
Эксперименты, выполненные Гамбургером и Леви-Монтальчини, впервые выявили
Глава 23. Развитие нервной системы 565
|
| Рис. 23.35. Связывание димера фактора роста нервов с двумя TrkA рецепторами приводит к тому, что домен внутриклеточного белка тирозинкиназы каждого из TrkA рецепторов фосфорилирует остатки тирозина другого TrkA рецептора. Это запускает четыре внутриклеточных сигнальных каскада, которые приводят к росту и дифференцировке. Активация фосфоинозитол-3-киназы (PI 3-kinase) способствует удлинению отростков и их выживанию. Фосфорилирование тирозина SNT приводит к дифференцировке. Активация фосфолипазы C-γ (PLC-τ) стимулирует MAP киназы, которые индуцируют экспрессию генов, дифференцировку и рост как непосредственно, так и через фосфорилирование RSK. MAP киназа также активируется через сигнальный каскад, который включает связывание белков SHC, Grb-2, SOS и Ras, а также киназ Raf и МЕК. — S— Р04 — фосфорилирование серина; — Т — Р04 — фосфорилирование треонина; — Y — Р04 — фосфорилирование тирозина. Fig. 23.35. Binding of the Nerve Growth (actor Dimer to two TrkA receptors brings each TrkA receptor's intracel-lular protein tyrosine kinase domain into position to phosphorylate tyrosine residues on the other TrkA receptor. This triggers four intracellular signaling cascades, which lead to growth and differentiation. Activation of phos-phatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) promotes survival and neurite elongation. Tyrosine phosphorylation of SNT promotes differentiation. Activation of phospholipase C-g (PLC-g) stimulates MAP kinase, which induces gene expression, differentiation, and growth, both directly and by phosphorylating RSK. MAP kinase is also stimulated through a signaling cascade that involves the coupling proteins SHC, Grb-2, SOS, and Ras, and the kinases Raf and MEK. — S— P04 = serine phosphorylation; — T— P04 = threonine phosphorylation; — Y— P04 = tyrosine phosphorylation. |
запрограммированную гибель нейронов эмбрионов позвоночных, а также показали, что степень гибели клеток может зависеть от размеров ткани-мишени160· 188). Они показали, например, что в развивающейся конечности в то время, когда формируются первые синаптические связи с миофибриллами, от 40 до 70 % мотонейронов, которые послали аксоны в эту конечность, погибают. Имплантация дополнительной конечности уменьшает долю погибающих мотонейронов, а удаление одного из зачатков конечностей приводит к увеличению числа гибнущих клеток, что дает основания для предположения, что мотонейроны конкурируют за некие трофические вещества, выделяемые тканью-мишенью.
В самом деле, большое разнообразие нейротрофических белков, в основном вырабаты-
566 Раздел IV. Развитие нервной системы
ваемых в мышце, как было обнаружено, могут управлять развитием мотонейронов: МНФ, NT-3 и NT-4/5, ИФР (инсулиноподобный фактор роста, IGF, insulin-like growth factor), CNTF (ciliary neurotrophic factor, нейротрофический фактор ресничек), GDNF (glial-derived neurotrophic factor, глиальный нейротрофический фактор), CDF (cholinergic differentiation factor, фактор холинергической дифференцировки, также называемый LIF, leukemia inhibitory factor, фактор подавляющий лейкемию) и ИФР-I (инсулиноподобный фактор роста 1)189)--192). При введении их эмбриону эти белки предупреждают гибель мотонейронов, которые без этих факторов неминуемо погибли бы. Однако существует и несколько доказательств, включая анализ мутантных мышей, у которых отсутствует один или несколько подобных белков или их рецепторов, которые показывают, что ни один из этих факторов не является необходимым для выживания мотонейрона во время развития. Наилучшим кандидатом для фактора, регулирующего выживание мотонейрона, является еще пока неидентифицированный лиганд рецептора CNTF 193).
Избыточная продукция нейронов, после которой следует период гибели клеток, является характерной чертой развития нервной системы позвоночных. Некоторые из нейронов, которые погибают, возможно, не смогли образовать синапсов, или образовали их с неподходящей клеткой-мишенью. В подобных случаях гибель клеток связана с особенностью иннервации194). Однако большинство клеток, которые гибнут, достигают и иннервируют правильные клетки-мишени. Таким образом, гибель клеток является основным механизмом, который поддерживает равновесие между количеством нейронов и их мишеней.
Неожиданной находкой явилось то, что ингибиторы образования мРНК или синтеза белка предотвращали гибель нейронов в отсутствие необходимых им нейротрофинов195). Результаты этих и более поздних экспериментов показали, что гибель нейронов типично происходит путем апоптоза. Апоптоз — это процесс, который активирует внутреннюю «суицидальную» программу клетки, которая приводит к упорядоченному (запрограммированному) распаду ДНК и белков в клетке. Существенно, что для этого необходим предварительный синтез протеолитических ферментов или их активаторов196· 197).