История развития генетики человека. Значение генетики для медицины

Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией является теоретической базой медицины, дает ключ к пониманию молекулярно-генетических процессов, приводящих к развитию заболеваний.

Представления о передаваемых по наследству различиях между людьми существовали уже в античные времена (см. гл. 1). Уже в трудах древнегреческих философов ставится проблема врождённого и приобретённого (Гиппократ, Анаксагор, Аристотель, Платон). Некоторые из них даже предлагали «евгенические» меры. Так, Платон в своём труде «Политика» подробно объясняет как следует подбирать супругов, чтобы рождались дети, которые в будущем станут выдающимися личностями и в физическом, и в нравственном отношениях.

В 1752 г. Мопертюи опубликовал сообщение о семье, где в четырёх поколениях наблюдалась полидактилия. Автор пришёл к выводу, что этот порок наследуется и передаётся как от отца, так и от матери.

Английский врач Адамс (1756-1818) в своём труде «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней» сделал ряд замечательных выводов. Вот некоторые из них.

1. Существуют семейные и наследуемые факторы.

2. При семейных заболеваниях родители чаще состоят в родстве.

3. Наследственные заболевания могут проявляться в разном возрасте.

4. Существует предрасположенность к заболеваниям, которая приводит к заболеванию при воздействии внешних факторов.

5. Репродуктивная способность у многих больных с наследственными заболеваниями снижена.

Адамс критически относился к негативным евгеническим программам.

В 1820 г. немецкий профессор медицины Нассе правильно определил наиболее важные закономерности наследования гемофилии.

В работах большинства исследователей XIX века истинные факторы и ошибочные представления были перемешаны, а критериев для установления истины в то время еще не существовало. Генетика человека не имела основных теоретических положений. Как наука она сформировалась в 1865 г., когда появились биометрия и менделизм.

Большое влияние на развитие генетики человека оказали работы Ф. Гальтона. В 1865 г. он опубликовал статью «Наследование таланта и характера», в которой он писал: «…у нас есть все основания считать, что способности или особенности характера зависят от множества неизвестных причин». На основании своих исследований Гальтон сделал вывод о том, что большие способности и достижение известности сильно зависят от наследственности. Начиная с работ Гальтона, исследования в области генетики человека приобрели сильную евгеническую направленность. Позднее, в период нацизма в Германии (1933-1945), стало ясно, к каким ужасным последствиям может привести искажённое толкование утопической идеи об улучшении человеческого рода.

Вклад в генетику человека внесли работы английского врача А.Е.Гэррода по исследованию врожденных нарушений метаболизма при алкаптонурии, альбинизме и цистинурии. В 1908 г. Гэррод опубликовал свой классический труд, посвященный этой теме. В нем он назвал эти заболевания как «врожденные ошибки метаболизма», которые наследуются рецессивно и проявляются чаще в семьях, где родители близкие родственники. Он высказал также предположение, что различная реакция на лекарства и инфекционные агенты может быть обусловлена индивидуальными химическими различиями. Он писал: «…как среди представителей данного вида нет двух особей с идентичным строением тела, так не могут быть идентичными и химические процессы в их организмах». Гэррода по праву считают основателем биохимической генетики человека.

Как уже говорилось ранее, к концу XIX века были обнаружены хромосомы и изучены митоз и мейоз. На первых порах излюбленными объектами генетиков были растения и насекомые. Цитогенетика человека начала бурно развиваться с 1956 г., когда было установлено, что в клетках человека содержится 46 хромосом. Обнаружение трисомии по 21 хромосоме при синдроме Дауна и аномалии половых хромосом при нарушениях полового развития определило важность цитогенетики в медицине.

Открытие групп крови системы АВО К. Ландштейном в 1900 г. (Нобелевская премия 1930г.) и законов их наследования Дунгерном и Гиршфельдом в 1911 г. стало доказательством применимости законов Менделя к наследованию признаков у человека. В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови у человека контролируются серией множественных аллелей. Спустя 25-30 лет Винером, Левиным и Ландштейном был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает вследствие иммунологической несовместимости матери и плода.

С периода своего зарождения генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина. С одной стороны, изучение общих закономерностей наследования признаков в ряду поколений, развитие хромосомной теории наследственности стимулировало сбор родословных и их генетический анализ; с другой стороны, изучение патологических вариантов признаков (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека. На основе использования законов классической генетики формировалось понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клинического полиморфизма, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.

Основателем медицинской генетики в России по праву считается С.Н.Давиденков, одновременно и генетик, и невропатолог. Он первым поставил вопрос о создании каталога генов (1925 г.) и организовал первую в мире медико-генетическую консультацию (1929г.). По генетике наследственных болезней нервной системы опубликовал несколько книг: «Наследственные болезни нервной системы» (1932г.), «Проблемы полиморфизма наследственных болезней нервной системы» (1934г.), «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии» (1947 г.).

Наиболее яркий этап взаимодействия генетики человека и медицины начинается с конца 50-х гг., после открытия в 1959 г. хромосомной природы наследственных болезней и введения в медицинскую практику цитогенетического метода исследований. На основе взаимодействия трех ветвей генетики человека – цитогенетики, менделевской и биохимической генетики – формируются современная медицинская и клиническая генетика, основными задачами которых являются:

1. изучение наследственных механизмов поддержания гомеостаза организма, обеспечивающих здоровье индивида;

2. изучение значения наследственных факторов в этиологии болезней;

3. изучение роли наследственных факторов в определении клинической картины болезней;

4. диагностика, лечение и профилактика наследственных болезней и т.д.

Непосредственная связь и взаимовлияние генетики человека и медицины стали в последние 40 лет определяющими факторами активного изучения наследственности человека и реализации их достижений в практике.

Значение генетики для медицины огромно. В человеческих популяциях насчитывается свыше 4000 форм наследственных болезней. Около 5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями. Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах (по материалам ВОЗ) составляет 30%. Прогресс в развитии медицины и общества (улучшение медицинского обслуживания, повышение уровня жизни) приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности и инвалидизации. В то же время, человек сталкивается с новыми факторами среды, ранее не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает большие нагрузки социального и экологического характера (избыток информации, стрессы, загрязнения атмосферы, в том числе мутагенными и канцерогенными факторами химической и физической природы). Новая среда может привести к повышению уровня мутационного процесса и, как следствие этого, появлению новой наследственной патологии.

Доказан и существенный вклад генетических факторов в развитие онкозаболеваний, а также таких широко распространенных мультифакториальных болезней, как сердечно-сосудистые, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания и т.д. Для лечения и профилактики наследственных и, в частности, мультифакториальных болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов в их возникновении и развитии, интегрально понимать все стадии индивидуального развития под углом реализации наследственной информации.

Таким образом, генетическое образование врача – одно из необходимых условий для диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней

Генетика предоставляет клинической медицине:

1. Методы ранней диагностики наследственных болезней;

2. Методы пренатальной (дородовой) диагностики наследственных болезней; интенсивно развиваются и методы преимплантационной (до имплантации зародыша) диагностики наследственных болезней;

3. Просеивающие программы диагностики наследственных болезней обмена веществ у новорожденных, что позволяет вовремя вмешаться в течение болезни и предотвратить аномальное развитие или гибель новорожденных;

4. Молекулярно-генетические и цитогенетические методы дифференциальной диагностики онкозаболеваний;

5. Методы диагностики наследственной предрасположенности к развитию болезней;

6. Комплексную систему профилактики наследственных болезней, внедрение которой обеспечило снижение частоты рождения детей с наследственной патологией на 60%. Ведущую роль в профилактике наследственных болезней играет медико-генетическое консультирование – специализированный вид медицинской помощи, заключающийся в определении прогноза рождения ребенка с патологией на основе уточненного диагноза, в объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о деторождении.

Успехи молекулярной генетики в области первичных продуктов мутантных генов и в понимании патогенеза наследственных болезней позволили улучшить методы лечения многих заболеваний (фенилкетонурия, галактоземия, гипотиреоз, гемофилия и т.д.).

Важнейшей частью генетики человека сегодня являются экогенетика и фармакогенетика, изучающие значение генетических факторов в индивидуальных реакциях организма на факторы окружающей среды (химические, биологические и физические) и на лекарственные препараты, соответственно. В последнее время многочисленные исследования роли генетических факторов, влияющих на токсичность фармацевтических препаратов, в сочетании со стремительным ростом объема информации о структуре и функциях генома человека привели к возникновению качественно нового направления – фармакогеномики. Задача фармакогеномики – проанализировать на уровне целого генома биохимические и генетические механизмы, лежащие в основе индивидуальных различий реакции на лекарственные препараты, и разработать на этой основе индивидуальную терапию, т.е. терапию, адаптированную к индивидуальному пациенту.

Итогом развития генной инженерии конца ХХ века явилось создание целого ряда генетических технологий, позволяющих решать задачи генетико-гигиенического нормирования факторов окружающей среды (предупреждение их мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов), производства лекарственных препаратов, создания новых вакцин и сывороток для лечения целого ряда заболеваний.

Методами генной инженерии получены клоны клеток кишечной палочки, способные продуцировать соматотропин, инсулин, интерферон, интерлейкины, брадикинин и другие лекарственные препараты в промышленных масштабах.

Разработаны методы внесения генов патогенных вирусов в бактериальные клетки и приготовления из синтезируемых ими белков противовирусных сывороток. Таким образом, например, получена сыворотка против одной из форм гепатита.

К числу важных практических достижений генной инженерии следует также отнести создание диагностических препаратов. На сегодняшний день в медицинскую практику введено более 200 новых диагностикумов. Они используются для ранней генодиагностики злокачественных новообразований разной локализации, инфекционных заболеваний (урогенитальных и внутриутробных инфекций, вирусных заболеваний кожи, гепатитов).

Одним из главных итогов изучения генома человека является появление и быстрое развитие качественно нового этапа медицины – молекулярной медицины. Идентификация тысяч генов человека, выяснение генной природы и молекулярных механизмов многих наследственных и мультифакториальных заболеваний, роли генетических факторов в этиологии и патогенезе различных патологических состояний составляют научную основу молекулярной медицины. Они же определяют и ее две характерные особенности:

1. Индивидуальный подход к больному (профилактика, лечение и диагностика любого заболевания основываются на генетических особенностях каждого индивидуума);

2. Предиктивный (предупредительный) характер - профилактику и лечение можно начинать заранее, до появления реальной картины патологического процесса.

Практические достижения молекулярной медицины основаны, прежде всего, на широком внедрении молекулярных методов для решения медицинских задач:

1. Разработаны универсальные методы диагностики наследственных болезней на любой стадии онтогенеза;

2. Разработаны молекулярные подходы для точной идентификации личности (геномная дактилоскопия), для генотипирования органов и тканей, предназначенных для трансплантации;

3. Заложены экспериментальные и клинические основы генотерапии наследственных и онкозаболеваний.

Генная терапия является принципиально новым направлением в лечении болезней. С теоретической точки зрения ее преимущества перед другими методами лечения очевидны. С их помощью можно осуществлять коррекцию генетических дефектов соматических клеток организма. Клетками человека, которые можно использовать для переноса генов, являются клетки костного мозга и фибробласты. Их можно извлечь из организма, вырастить в культуре, с помощью вектора перенести в них нужный ген и снова ввести пациенту.

Первая успешная попытка применить генотерапию в клинической практике была предпринята в США в 1990 г. Ребенку, страдающему тяжелым комбинированным иммунодефицитом, связанным с дефектом гена, кодирующего аденозиндезаминазу, была введена неповрежденная копия гена. Извлеченные у больной клетки (Т-лимфоциты) крови культивировали в пробирке, при помощи ретровирусного вектора вводили в них неповрежденный ген аденозиндезаминазы и возвращали клетки больной. После нескольких курсов генной терапии состояние девочки настолько улучшилось, что она могла вести нормальный образ жизни и не бояться случайных инфекций.

В настоящее время ведется кропотливая работа по созданию векторов, выбору болезней и клеток-мишеней, способам введения генов. Исследования продолжаются широким фронтом, особенно в области лечения злокачественных заболеваний (более 60% всех проводимых клинических испытаний). Большинство клинических протоколов относится к 1-й и 2-й фазам исследования – созданию векторов, проверке безопасности генных конструкций и эффективности переноса генов. В настоящее время уже одобрено более 400 протоколов клинических испытаний различных генных конструкций с целью лечения многих наследственных, мультифакториальных и даже инфекционных заболеваний (СПИД). К сожалению, смерть одного из пациентов с наследственным дефицитом фермента пароксаназы после введения аденовирусной конструкции в 1999 году, несколько затормозила прогресс генной терапии. Этот случай продемонстрировал потенциальную опасность этого направления, в особенности при использовании вирусных векторов. В целом результаты первых 10 лет клинических испытаний генной терапии позволяют сделать заключение о том, что этот способ лечения оказался очень дорогостоящим и технически более сложным, чем ожидалось. Главной причиной, с точки зрения науки, тормозяшей внедрение генотерапии в клинику, является недостаточная для проявления терапевтического действия эффективность переноса генных конструкций в клетки пациента in vivo. Сегодня эволюция способов доставки ДНК развивается по пути дальнейших структурных модификаций вирусных и синтетических невирусных носителей (липосом и полимеров). Тем не менее, нет сомнений в том, что со временем генная терапия будет успешно применяться для лечения наследственных и злокачественных болезней и займет одно из ведущих мест в борьбе с наиболее страшными человеческими недугами.

Расшифровка первичной структуры генома человека уже позволила получить информацию, принципиально важную для всех разделов медицины. И, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина.

Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. В молекулярном отношении генетический полиморфизм означает наличие на молекулярном уровне (в первичной структуре ДНК) небольших отклонений в нуклеотидных последовательностях, которые позволяют выживать особи, т.е. совместимы с нормальной функцией ее генома в онтогенезе, но приводят к определенным вариациям в структуре белков, и таким образом формируют биохимическую индивидуальность каждой личности. В отличие от мутаций, приводящих к патологическим изменениям и снижающим жизнеспособность, генетические полиморфизмы проявляются в фенотипе менее отчетливо, в большинстве случаев приводя к появлению белковых продуктов с несколько измененными свойствами и параметрами функциональной активности. В определенных условиях некоторые генетические полиморфизмы могут предрасполагать, либо препятствовать появлению различных заболеваний. Гены, аллельные варианты которых при наличии определенных условий предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название «генов предрасположенности». Именно аллельные варианты этих генов и лежат в основе таких частых заболеваний, как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, диабет, бронхиальная астма, опухоли. Их сочетание для каждой конкретной патологии получило название «генных сетей». В каждой из таких сетей выделяют главные (центральные) гены, ответственные за начало болезни, и дополнительные (гены-модификаторы), эффект которых во многом определяется средовыми факторами.

Составление генной сети для каждого мультифакториального заболевания, идентификация в нем центральных генов и генов-модификаторов, анализ ассоциации их полиморфизма с конкретным заболеванием, разработка на этой основе комплекса профилактических мероприятий для конкретного пациента и составляет основу предиктивной медицины.

В настоящее время, как показывает анализ мировой литературы, уже доступны для клинического применения 150-200 генетических тестов для многих мультифакториальных болезней. Идентификация всех генов человека, открытие новых генных сетей неизмеримо увеличат возможности генетического тестирования наследственной предрасположенности и значение медико-генетического консультирования в своевременной коррекции потенциально возможной патологии.

Заключение

Современная генетика устремлена вперед. Проблемы, которые предстоит ей решать уже в недалеком будущем, намного сложнее тех, которые она решала до сих пор. Если ХХ век был веком физики, подарившим человечеству массу ценнейших изобретений и открытий, то ХХ1 будет веком биологии, а точнее, веком генетики, поскольку уже в ближайшее время есть все основания ожидать самых удивительных открытий в науке о наследственности и изменчивости живых организмов, начиная от самых примитивных (вирусы и бактерии) и кончая наиболее сложными (млекопитающие). Последние годы ХХ века ознаменовались огромными успехами в расшифровке геномов разных организмов: в 1996 году был полностью расшифрован геном дрожжей, в 1998 – геном аскариды, в 2000 – геном дрозофилы и более 600 геномов разных бактерий. На рубеже ХХ - ХХ1 веков мы стали свидетелями эпохального события – расшифровки тонкой структуры генома человека. Впервые человеческий разум проник в святая святых Живой Природы – в структуру наследственного аппарата, в котором закодирована не только вся программа индивидуального развития человека, но и вся история человека как биологического вида (его филогенез), а также история самого человечества как совокупности рас и этнических групп (его этногенез). Проект «Геном человека» явился наиболее ярким достижением науки ХХ века, имеющим огромное фундаментальное и практическое значение. В рамках этого проекта и как его продолжение возникли новые направления фундаментальной науки, в том числе сравнительная геномика и функциональная геномика, достижения которых позволяют решать важнейшие теоретические и практические задачи.

В рамках первого направления уже получены принципиально новые данные о происхождении человека, его эволюции, возникновении рас и их этногенезе. Генетический анализ разных существующих популяций и этносов, сравнение полученных данных с результатами анализа ДНК останков первобытных людей, позволили по-новому взглянуть на эволюцию человека. В частности, практически доказано, что неандертальцы представляют собой тупиковую ветвь эволюции и не являются прародителями современного человека. Первые следы Человека Разумного обнаружены в Африке и имеют возраст около 500 000 лет. Любопытно, что анализ митохондриальной ДНК, позволяющий проследить филогенез материнской линии, позволил доказать реальное существование прародительницы Евы, жившей в Африке около 200 000 лет назад.

Особый интерес вызывает сравнение геномов разных классов и таксономических групп с целью создания новой системы классификации живых организмов на основе знания ДНК. Ранние находки молекулярной генетики (наличие ДНК практически у всех живых организмов, универсальность генетического кода, общие свойства записи и передачи наследственной информации) заложили серьезную основу для признания глубокого внутреннего единства жизни на всех ее эволюционных уровнях. Человек, хотя и не без основания претендующий на вершину эволюционной иерархии благодаря удивительным свойствам своего мозга, в действительности, на уровне ДНК, РНК и белков мало отличается от других организмов, особенно от млекопитающих. Примерно 2300 белков дрожжей аналогичны или близки по структуре белкам человека, у аскариды известно 6000 общих с человеком белков, а у дрозофилы – 7000. Более 20% мышиного генома близко по структуре геному человека, несмотря на то, что человека и мышь разделяют примерно 75 млн. лет. Другие примеры эволюционной «консервации» генов еще более впечатляют. Так, первичная нуклеотидная последовательность гена SRY – главного детерминирующего пол гена на Y-хромосоме всех млекопитающих и человека, очень напоминает ген фактора, определяющего пол у бактерий! Высококонсервативные ДНК-связывающие домены генов – регуляторов (так называемых факторов транскрипции), направляющих ранние стадии эмбриогенеза человека, у всех млекопитающих практически идентичны и во многом напоминают таковые у представителей других классов (насекомых, рыб, амфибий и т.д.). Таким образом, исследования геномов показывают, что жизнь действительно очень рациональна и экономична: все новые гены возникают из старых и что эволюция – это не столько процесс эволюции генов, сколько эволюция регуляторных систем работы генома.

Основной задачей функциональной геномики является выяснение функций и расшифровка генных продуктов, прежде всего, белков (протеомика). Существующие и активно разрабатываемые методы протеомики позволяют изучать экспрессионные профили многих тысяч генов и использовать полученную информацию в молекулярной медицине. Диагностика болезней по функциональному дефекту профилей многих белков или по конкретному продукту конкретного гена и составит основу молекулярной медицины. Помимо исследования функционального состояния генов и отдельных генных сетей для целей предиктивной медицины, в том числе для предупреждения и терапии опухолей, применение методов функциональной геномики крайне важно. Это важно для решения фундаментальных задач биологии развития, прежде всего для изучения механизмов реализации наследственной информации в процессе индивидуального развития (каким образом, под контролем каких генов и генных сетей разворачивается генетическая информация в процессе онтогенеза?). Наконец, именно с помощью функциональной геномики можно добиться направленного получения трансгенных животных, несущих в своем геноме гены человека и являющихся высокоэффективными продуцентами особенно важных для человека биоактивных препаратов, незаменимых при лечении многих тяжелых болезней. Зная генные сети и факторы транскрипции морфогенетических процессов, станет реальным управлять процессами дифференцировки эмбриональных стволовых клеток in vitro и таким способом получать в нужных количествах клетки – предшественники, необходимые для восстановления утраченных тканей и органов.

Синтез современных представлений о геноме человека и функциях его генов получил дальнейшее развитие в биоинформатике, позволяющей осуществлять компьютерный анализ генома, формировать и анализировать функции генных сетей, ответственных как за нормальные процессы морфогенеза, так и вовлеченных в различные патологические процессы. Принципиально новые подходы к решению практических задач, разработанные на основе программы «Геном человека», уже привели к созданию молекулярной медицины и ее основных разделов: молекулярной диагностики, предиктивной медицины и генной терапии.

Абсолютно идеального генома, наверное, нет ни у одного человека на планете. У всех нас имеются поврежденные или мутированные гены, которые в определенной комбинации способны спровоцировать заболевание. Именно по этой причине у здоровых родителей может родиться больной ребенок. Оценить степень риска помогают достижения молекулярной генетики. Ученые пророчат науке о наследственности большое будущее. Руководители международной программы «Геном человека» прогнозируют, каких высот достигнет генетика к 2010-2040 годам. По их мнению, в 2010 году будет возможно генное лечение 25 наследственных заболеваний. Появятся генные лекарства от диабета, гипертонии и других недугов. Со временем станет реальностью генная терапия онкологических заболеваний. Ученые выявят гены устойчивости и чувствительности ко многим лекарствам. К 2030 году, согласно все тем же прогнозам, расшифровка всего генома станет обычным делом, и процедура эта будет стоить меньше тысячи долларов (для сравнения: сегодня на прочтение генома нужно потратить ни много, ни мало -500 миллионов долларов). Примерно тогда же генетики выявят гены старения – будут проводиться клинические испытания по увеличению продолжительности жизни. К 2040 году все общепринятые меры здравоохранения – даже привычный общий анализ крови – будут основаны исключительно на геномике. А главное – станет доступной эффективная профилактическая медицина, учитывающая индивидуальный генетический портрет. С трудом верится, что через какие-то 30-40 лет в медицине произойдет переворот. Однако генетика идет вперед семимильными шагами, так что, возможно, «научно-фантастические» прогнозы в недалеком будущем станут для человечества обыденной реальностью.