Депонирование ЛС в орг-ме.

При распределении в организме некоторые ЛВ частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. [C] в-ва в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо в-во постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может при­вести к удлинению (пролонгированию) д-я препарата или возникновению эффекта послед-я. Так происходит при введении ср-ва для в/в наркоза, — тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения α -го наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с Ca и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

Многие ЛВ связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (НПВС, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания - с α ₁-кислым гликопротеином и неα -ыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

Комплексы вещество — белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капил­лярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть в-ва постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при ↓ [C] свободного в-ва в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связы­вания веществ с белками при их терапевтических [C] в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при СД) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% в-ва). При одновременном назначении сульфаниламидов, α -ые в терапевтических [C] связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест свя­зывания. Это приводит к повышению [C] свободного толбутамида крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое дей­ствие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одно­временно ускоряется биотрансформация и выведение из орг-ма несвязанно­го с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое ↑ [C] свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического д-я) приводит к резкому ↓ свертываемости крови и кровотечениям.

2. Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки м/мов, их классификация. Фармакологическая характеристика цефалоспоринов. Рецепт на цефотаксим.

По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков: 1. β лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).2. Макролиды и близкие к ним антибиотики.3. Аминогликозиды.4. Тетрациклины.5. Полимиксины.6. Полиены (противогрибковые антибиотики).7. Препараты хлорамфеникола (левомицетина).8. Гликопептидные антибиотики.9. Антибиотики разных химических групп.

β -ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

β лактамные антибиотики это ЛС, имеющие в составе молекулы β лактамный цикл: пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Все β лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Антибиотики этой группы нар-т синтез пептидогликана биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов.

В состав полисахаридов входят аминосахара ацетилглюкозамин и Nацетилмурамовая кислота. С аминосахарами связаны короткие пептидные цепи. Окончательную жесткость клеточной стенке придают поперечные пептидные цепочки, состоящие из 5 остатков глицина (пентаглициновые мостики). Синтез пептидогликана протекает в 3 стадии: 1) в цитоплазме синтезируются предшественники пептидогликана (ацетилмурамилпентапептид и ацетилглюкозамин), α -ые переносятся через цитоплазматическую мембрану с участием липидного транспортера, ингибируемого бацитрацином; 2) включение этих предшественников в растущую полимерную цепь; 3) обр-е поперечных связей между двумя соседними цепями в результате реакции транспептидирования, катализируемой ферментом транспептидазой пептидогликана.

К цефалоспоринам относится группа природных и полусинтетических антибиотиков. Имеющиеся черты структурного сходства цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм и тип антибактериального действия, высокую активность и эффективность, низкую токсичность для макроорганизма, а также перекрестные аллергические реакции с пенициллинами. Важными отличительными особенностями цефалоспоринов являются их устойчивость к пенициллиназе и широкий спектр антимикробного действия.

Цефалоспорины принято классифицировать по поколениям, внутри которых выделяют препараты для парентерального и энтерального введения. Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с аминопенициллинами. Основной особенностью препаратов этого поколения является их высокая антистафилококковая активность, в том числе против рлактамазообразующих штаммов. Цефалоспорины I поколения действуют на некоторые грам- бактерии (кишечную палочку и клебсиелл), но разрушаются рлактамазами грам- м/мов. К препаратам I поколения первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки и бактероиды. Цефалоспорины I поколения применяются при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики послеоперационных осложнений. Цефазолин при парентеральном введении хорошо проникает в различные органы и ткани, но плохо через ГЭБ. Создает высокие концентрации в плазме крови. Выделяется почками в неизмененном виде. Цефалексин по спектру активности близок к цефазолину, но хуже действует на грам- бактерии. Хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта, но высоких концентраций в крови и большинстве органов и тканей не создает. Терапевтическая концентрация в крови после однократного введения сохраняется в течение 4—6 ч.

Цефалоспорины II поколения отличаются от препаратов I поколения более высокой активностью в отношении грам- м/мов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл). Препараты этого поколения более устойчивы к действию β лактамаз грам- бактерий. Как и цефалоспорины I поколения, не действуют на синегнойную палочку. Цефалоспорины II поколения применяются при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях МВП, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии. Цефуроксим при парентеральном введении хорошо проникает во многие органы и ткани, в том числе через ГЭБ (при воспалении). Выводится преимущественно почками. Цефуроксимаксетил— производное цефуроксима для приема внутрь, представляет собой пролекарство. Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грам- бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения (цефтазидим) действуют на синегнойную палочку. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки и другие грам+ бактерии цефалоспорины III поколения уступают препаратам I—II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию рлактамаз грам-м/мов. Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации: верхних и нижних дыхательных путей, МВП, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорея, менингит. Цефотаксим — основной представитель цефалоспоринов III поколения для парентерального введения. Препарат хорошо проникает в различные ткани и проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени. Выделяется через почки. Т около 1 ч. Цефтриаксон по спектру активности сходен с цефотаксимом, но имеет более длительный t (5—7 ч). Является средством выбора при гонорее.Цефтазидим отличается высокой активностью в отношении синегнойной палочки, поэтому применяются преимущественно при инфекциях, вызванных этим возбудителем.

Цефалоспорины IV поколения У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грам+ кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию β лактамаз. Применяются цефалоспорины IV поколения при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также для лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.

Цефепим при парентеральном введении хорошо проникают во многие органы и ткани, проникают через ГЭБ. Выводятся преим в неизм виде через почки. При применении цефалоспоринов возможно развитие аллерг реакций (крапивница, лихорадка, сывороточная болезнь, анафилактический шок). Больным, имеющим в анамнезе аллерг р-и на пенициллины, не должны назначаться цефалоспорины. Из неаллергических осложнений возможно нарушение функции почек, что наиболее характерно для цефалоспоринов I поколения. В редких случаях цефалоспорины вызывают лейкопению. Для ряда цефалоспоринов, имеющих в структуре 4метилтиотетразольное кольцо (цефоперазон и др.), характерно тетурамоподобное действие. При приеме пероральных цефалоспоринов могут возникать диспептические явления. При внутримышечном введении цефалоспоринов могут возникать инфильтраты, а при внутривенном — флебиты. При приеме цефалоспоринов следует учитывать возможность развития суперинфекции.

Rp.: Cefotaximi 0.5 №10 //D.S. Растворить 0.5 г в 2мл физ раствора. Вводить В/в медленно в течении 3-5 минут, 2 раза в сутки.