Синдром поликистозных яичников 1 страница

Определение понятия. СПКЯ представляет собой клинический симптомокомплекс, объединяющий гетерогенные признаки и сим­птомы, свидетельствующие о нарушениях со стороны репродуктив-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ной, эндокринной и метаболической функции организма женщины. Основными клиническими проявлениями его являются олиго- или аменорея и бесплодие на фоне характерного увеличения яични­ков, повышение уровня ЛГ, андростендиона и тестостерона на фоне нормального или немного сниженного уровня содержания ФСГ в плазме периферической крови. Несколько менее постоянными при­знаками являются гирсутизм и ожирение.

Для характеристики основных представлений о нарушениях ре­продуктивной функции у женщин с поликистозными изменениями яичников в рамках данного руководства использован общеприня­тый до настоящего времени термин «синдром поликистозных яич­ников». Вместе с тем следует предполагать, что терминологическая дискуссия в этом направлении будет иметь дальнейшее развитие в связи с пополнением все новыми фактами представлений о пато­физиологии системных нарушений при данном нередко встреча­ющемся, но все еще в определенной степени загадочном патоло­гическом состоянии репродуктивной системы женщины. В центре заболевания находится такой морфологический критерий, как по-ликистозные изменения яичников. В то же время полиморфизм клинических и биохимических проявлений и степень выраженно­сти отдельных симптомов зависят от нередкого сочетания с такими «внешними» (по отношению к развитию заболевания) факторами, как гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность [101].

В отечественной литературе еще в 1915 г. Я. К. Хачкарузовым было опубликовано описание двустороннего увеличения (в 2-3 раза) яичников у 5 молодых женщин с нарушениями менструаль­ного цикла. Эти наблюдения касались операций, предпринятых в связи с подозрением на внематочную беременность, при которых были впервые отмечены характерные для поликистозных яични­ков особенности: утолщение белочной оболочки, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. Позже С. К. Лесной (1928) сообщил об успешном лечении больных с аменореей и олигомено-реей путем клиновидной резекции яичников и при этом подробно описал патогномоничные для данного синдрома морфологические изменения.

Основополагающая публикация о синдроме склерокистозных яичников принадлежит I. Stein и М. Leventhal (1935), которые при­вели анализ историй болезни страдавших бесплодием гирсутных женщин с аменореей и/или ановуляторной олигоменореей и бес-

4.2. Синдром поликистозных яичников

плодием, у которых было выявлено увеличение яичников полики-стозного характера, что трактовалось авторами как следствие нару­шенных гормональных влияний. При гистологическом исследова­нии были выявлены множественные кисты в субкортикальном слое яичников, утолщение белочной оболочки с фиброзом подлежащих тканей и большое количество атретических фолликулов с утолщени­ем theca interna. После клиновидной резекции яичников у больных восстановился регулярный менструальный цикл, у 2 пациенток на­ступила беременность. В последующем данное заболевание получи­ло название синдрома Штейна—Левенталя; его диагностическими критериями на протяжении длительного периода времени служили аменорея, гирсутизм, ожирение, бесплодие и наличие увеличенных поликистозно-измененных яичников (ПКЯ) [72].

Частота. Привлечение в последние годы пристального внима­ния к патофизиологии СПКЯ способствовало заметному расши­рению представлений об этом заболевании, хотя природа его и до настоящего времени остается в определенной степени загадочной. Как известно, данный клинический симптомокомплекс относится к числу довольно распространенных гинекологических заболеваний. Вместе с тем отсутствие согласия в определении критериев заболе­вания и гетерогенность клинических его проявлений не всегда по­зволяют сопоставлять результаты отдельных исследований, посвя­щенных эпидемиологии и оценке эффективности лечения больных с этой патологией.

Согласно данным литературы, частота выявления ПКЯ со­ставляет 1, 4% от общего числа производимых в гинекологической клинике чревосечений. При обследовании страдающих бесплодием выборочных контингентов женщин частота выявления СПКЯ нахо­дится в пределах от 0, 6 до 4, 3 %. Ряд исследователей приводят (без упоминаний о верификации диагноза) сведения о более широком диапазоне колебаний частоты данной патологии среди гинеколо­гических больных — от 1, 8 до 11%, а среди больных, у которых на­рушения менструального ритма сочетаются с гирсутизмом, — даже до 68 %. Кроме того, ПКЯ иногда обнаруживаются и у страдающих булимией женщин, а также в периоде реабилитации/восстановле­ния после нервной анорексии, при гиперандрогении и гиперпро-лактинемии.

Сведения о частоте поликистозных изменений яичников суще­ственно расширились благодаря публикациям в 1999 г. результатов

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

двух целенаправленных и методологически адекватно аргументи­рованных исследований, которые не только пополнили сведения о частоте выявления ПКЯ, но и позволили одновременно расширить воззрения на патофизиологию данного состояния репродуктивной системы в современной женской популяции.

Одно из этих исследований было посвящено проспективному изучению частоты выявления ПКЯ у 59 обратившихся по поводу гиперандрогении женщин с сохраненным менструальным циклом с помощью трансвагинального УЗИ. Наряду с этим были определены уровни содержания в плазме периферической крови ФСГ, ЛГ, Э₂, тестостерона, инсулина и 17-ОП в ответ на подкожное введение 1 мг леупролида ацетата [115]. Авторы пришли к заключению о наличии веских аргументов в пользу наличия ПКЯ у 34 обследованных, со­общивших о ненарушенном по клиническим критериям менстру­альном цикле, вне зависимости от наличия (53, 4% случаев) или отсутствия (20, 7 % случаев) у них овуляции.

В другом исследовании [156] выявление частоты поликистоз-ных изменений яичников было осуществлено у 189 практически здоровых женщин-волонтеров 20—45 лет и проводилось также с ис­пользованием традиционных диагностических критериев в преде­лах первых 6 дней менструального цикла (трансвагинальное УЗИ и соответствующие гормональные пробы). ПКЯ были выявлены в 14, 2 % наблюдений: у женщин в возрасте < 35 лет — в 21, 6 % (19/88) случаев, реже у женщин старшего возраста — в 7, 8 % (8/101). При сопоставлении с данными, полученными у женщин с нормальным строением яичников, обнаружению ПКЯ сопутствовало выявление более высокой концентрации тестостерона, более низкого уровня ФСГ и более высокого индекса отношения ЛГ/ФСГ. Наряду с этим существенно чаще были отмечены нерегулярный менструальный цикл (44 % против 19 %; р < 0, 001) и указания в анамнезе на наличие проблем, связанных с зачатием (25, 9 % против 19 %\р < 0, 01). Таким образом, согласно полученным данным, частота выявления ПКЯ у практически здоровых женщин колеблется в зависимости от воз­раста с отчетливой тенденцией к более частому выявлению у более молодых женщин.

Результаты приведенных выше исследований дают основание для выделения в современной репродуктивной медицине несколь­ких патологических состояний, связанных с рассматриваемой пато­логией, — наличие ПКЯ как таковых без выраженных нейроэндо-

4.2. Синдром поликистозных яичников

кринных нарушений и СПКЯ как в первоначальном классическом его описании, так и в сочетании с сопутствующими системными изменениями. Вместе с тем в рамках длящейся на протяжении де­сятилетий дискуссии о природе данного симптомокомплекса заслу­живает внимание мнение ряда исследователей о том, что «форми­рование поликистозных яичников с сопутствующими нарушениями со стороны репродуктивной системы представляет собой заключи­тельную стадию и/или следствие разнообразных метаболических и нейроэндокринных пертурбаций в организме женщины» [103]. С нашей точки зрения, подобный симптомокомплекс в большей степени соответствует термину «болезнь поликистозных яичников» и представлениям о многообразных системных изменениях в орга­низме женщины при этом страдании.

Патогенез. Последние годы характеризуются значительным расширением представлений о патогенезе СПКЯ и отдельных кли­нических его проявлениях. Установлено, что характерные измене­ния яичников можно обнаружить при различных патологических состояниях организма женщины — АТС, синдроме Иценко—Ку-шинга, гиперпролактинемии, генитальном туберкулезе, а также у некоторых женщин на фоне хронических рецидивирующих воспа­лительных заболеваний гениталий и перенесенной в пубертатном периоде или в ранней репродуктивной фазе хронической тонзил-логенной инфекции. Кроме того, ряд стрессорных ситуаций, таких как начало половой жизни, психические травмы, смена климато-географических условий проживания и др., способны спровоци­ровать появление первых клинических симптомов заболевания на фоне предшествовавшей с раннего возраста преклинической его стадии.

Развитию общих представлений о патофизиологии системных изменений при СПКЯ в современных условиях может способство­вать использовавшееся в течение предшествовавших лет выделение наиболее распространенных форм заболевания. К их числу следует отнести типичную форму СПКЯ с преимущественно яичниковой гиперандрогенией, в определенной степени соответствующую син­дрому Штейна—Левенталя в его первоначальной трактовке; соче-танную форму заболевания, развивающегося на фоне яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении, а также центральную форму с выраженными нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизар-ного отдела ЦНС.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Как уже указывалось, наличие характерных поликистозных из­менений яичников служит основным критерием заболевания, одна­ко сам по себе факт увеличения яичников не является облигатным признаком СПКЯ, что подтверждается данными ряда авторов и на­ших наблюдений. В отдельных случаях типичные морфологические изменения яичников и проявления гиперандрогении встречают­ся при нормальных или даже уменьшенных в размерах яичниках. Взгляды на патогенез подобных состояний расходятся. По мнению одних исследователей, нормальные по величине яичники могут встречаться на начальных стадиях заболевания; другие считают, что отсутствие увеличения яичников чаще сопутствует различным стадиям развития сочетанной надпочечниковой (гиперплазия коры надпочечников) и яичниковой гиперандрогении, обусловленной соответствующими энзимными нарушениями.

В серии наших наблюдений в условиях гистологической верифи­кации увеличение обоих поликистозных яичников имело место у 115 из 121 оперированной больной (размер от4х5х5до6х8х10см), т.е. в 95 % наблюдений. Макроскопически отмечалось утолщение белочной оболочки с характерным серовато-перламутровым оттен­ком капсулы яичников и просвечивающими мелкими кистами диа­метром до 5—10 мм, в значительном количестве располагавшимися по всей поверхности последних. Только у 1 больной перечисленные изменения были отмечены в одном из яичников. Помимо этого в 36, 7 % наблюдений были обнаружены другие патологические из­менения внутренних половых органов: зрелая тератома яичника (5, 7%), фолликулярная киста яичника (5, 7%), параовариальная киста (1, 6%), петрификаты на поверхности яичников, брюшине, туберкулезные бугорки (7, 3 %), спаечный процесс в брюшной по­лости (4, 9 %), миома матки (3, 3 %) и др. Кроме того, у каждой 4—5-й больной были выявлены признаки полового инфантилизма (гипо­плазия матки, расположение внутренних половых органов высоко в полости большого таза над входом в малый таз, отсутствие угла между шейкой и телом матки и пр.).

Согласно одной из распространенных гипотез о СПКЯ, в основе пато- и морфогенеза типичной формы заболевания лежит первич­ный, генетически обусловленный, энзимный дефект ткани яични­ков — дефицит 19-гидроксилазы и/или Зр-ол-дегидрогеназы. Од­нако, несмотря на то что нарушения стероидогенеза в яичниках относятся к числу ведущих факторов патогенеза, в соответствии

4.2. Синдром поликистозных яичников

с современными представлениями, подобную последовательность развития событий применительно ко всем случаям заболевания столь однозначно трактовать не следует.

Чаще всего встречаются нарушения на одной из заключитель­ных стадий стероидогенеза — на уровне 19-гидроксилазы: недо­статочность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тесто­стерон (активный андроген), в значительно меньших количествах — андростендион, а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы. В содержимом мелких кист ПКЯ обнаруживаются тестостерон и андростендион и почти отсутствуют эстрогены. Дру­гой энзимный дефект — недостаточность 3(3-ол-дегидрогеназы; в этом случае биосинтез стероидов идет иным путем и в плазме крови определяется очень высокий уровень ДЭА и андростендиона наря­ду со значительным повышением уровня тестостерона. Продукция эстрогенов при подобном варианте энзимных нарушений несколько выше и при отсутствии недостаточности 19-гидроксилазы достигает почти нормального уровня.

Поскольку в женской популяции ПКЯ встречаются приблизи­тельно у 20 % здоровых женщин, определенный интерес вызывает функция желтого тела у этого контингента. Подобное исследова­ние по определению соотношения уровня экскреции с мочой пре-гнандиола/креатинина было проведено в 3 когортах — при ПКЯ в сопоставлении с таковым у женщин с нормальными яичниками и бесплодием и у женщин с ненарушенной фертильностью. Была установлена значительная вариабельность изученных гормональных показателей во всех 3 когортах, и единственной отличительной осо­бенностью изученных соотношений при ПКЯ являлось существен­ное снижение уровня прегнандиола в ранней лютеиновой фазе.

Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы, что выражается в нарушении циклической секреции гона-дотропинов и приводит к развитию гиперплазии стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. В итоге в перечисленных структурах нака­пливаются в избыточных количествах андрогенные предшественни­ки эстрогенов, которые впоследствии частично превращаются в Э₁. В свою очередь часть Э₁ превращается в периферических тканях в Э₂, однако концентрация его в плазме периферической крови не до-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

стигает уровня, характерного для середины фолликулиновой фазы здоровых женщин, лишена предовуляторного и лютеинового пи­ков и имеет монотонный характер. Следовательно, в формировании СПКЯ важная роль принадлежит нарушениям со стороны гипота-ламо-гипофизарной системы, принимающим участие в механизме первоначального развития яичниковой патологии и поддержания патологического процесса на последующих стадиях заболевания.

Как известно, яичники и надпочечники имеют эмбриологи­ческую общность (происхождение из целомического мезотелия) и синтез стероидных гормонов в обеих железах идет при участии аналогичных энзимных систем, в связи с чем в женском организме андрогены вырабатываются и в яичниках, и в коре надпочечников. В физиологических условиях формирование функции надпочечни­ков и гипоталамо-гипофизарной системы завершается в пубертат­ном возрасте. При энзимном дефекте в этом периоде жизненного цикла в надпочечниках вырабатываются в значительных количе­ствах ДЭА, ДЭА-С, андростендион, которые в периферических тканях частично превращаются в эстрогены. Возрастает синтез ЛГ в гипофизе, что в свою очередь способствует развитию гиперпла­зии тека-ткани и стромы яичников. В результате в перечисленных структурах в избытке синтезируются андрогены, под влиянием ко­торых утолщается белочная оболочка и развиваются структурные изменения яичников.

Возможность подобного сочетанного механизма развития па­тологического процесса, сопровождающегося нарушениями стеро-идогенеза и в яичниках, и в коре надпочечников, подтверждается тем, что у части больных с гиперплазией или опухолью коры над­почечников обнаруживаются изменения, аналогичные описанным выше. Начало заболевания по времени обычно совпадает с менархе или развивается в ближайшие к нему годы, в период окончательного формирования функции надпочечников. В связи с этим не исклю­чено, что возникающие в этом периоде функциональные нарушения со стороны надпочечников могут в той или иной степени способ­ствовать развитию СПКЯ.

При зондировании вен яичников и надпочечников у больных с СПКЯ в плазме оттекающей от них крови были выявлены зна­чительные количества андрогенов. Согласно данным литературы, у данного контингента больных пробы с АКТГ и дексаметазоном положительны, увеличена экскреция прегнантриола (метаболита

4.2. Синдром поликистозных яичников

21-дезоксикортизола) с мочой, что связано с дефицитом 21-ги-дроксилазы надпочечников. Отсутствие положительного эффекта от клиновидной резекции яичников и, наоборот, восстановление менструальной и репродуктивной функции на фоне лечения декса-метазоном у части больных служит подтверждением первично-над-почечникового генеза заболевания.

Таким образом, первичный энзимный дефект в коре надпочеч­ников может способствовать вовлечению в патологический процесс и яичников с формированием в них характерных структурных из­менений и возникновением сочетанной гиперандрогении (надпо-чечникового и яичникового генеза).

У женщин с ПКЯ и гиперандрогенией отмечены нарушения стероидогенеза, обусловленные дисфункцией коры надпочечников из-за недостаточности 21-гидроксилазы [32]. Эти данные были по­лучены на основании случайного отбора 49 из обследованных 136 женщин с гиперандрогенией и гистологически верифицированными ПКЯ (средний возраст 28 ± 1, 7 лет), с длительностью заболевания к моменту проведения исследования до 10—11 лет и подвергавшихся на протяжении этого периода времени хирургическому, консерва­тивному или сочетанному лечебному воздействию. Нарушения мен­струального цикла были отмечены у 90 % пациенток, в том числе олигоменорея — у 74%, первичная или вторичная аменорея — у 11 %. Бесплодие имело место в 95% наблюдений (чаще — первич­ное), а соотношение ЛГ/ФСГ находилось в пределах 2, 6—2, 8. При обследовании функции надпочечников была использована проба с АКТГ длительного действия. Полученные данные обрабатыва­лись по формуле, определявшей дискриминантную функцию D, с помощью которой диагностировалось носительство мутации гена CYP21B с учетом показателя этой функции у лиц — носителей му­тации (D < 0, 069). Таким образом было установлено гетерозиготное носительство этого гена у 61 % обследованных. Значения D отра­жают степень снижения активности 21-гидроксилазы, которая ко­лебалась у обследованных в широких пределах, что в свою очередь могло оказывать определенное влияние на скорость реализации па­тологического воздействия дисфункции надпочечников на систему репродукции.

Гипотеза о том, что развитие СПКЯ обусловлено нарушениями гормонального баланса вследствие гиперсекреции гонадотропных гормонов, была сформулирована вскоре после первых описаний

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

самого синдрома. Участие центральных структур, регулирующих функцию репродуктивной системы, в развитии заболевания под­тверждается отмеченной выше нередкой хронологической связью между началом заболевания и состояниями физического и психиче­ского аффекта (начало половой жизни, роды и аборты, психические травмы). Нарушение соответствующих функций ЦНС может воз­никнуть и под влиянием острой или хронической инфекции либо интоксикации (частые ангины, ревматизм, туберкулез и т.п.) в пред-пубертатном и пубертатном периодах. Подобные нарушения, как известно, сопровождаются изменениями секреции и гонадотропных гормонов, и моноаминов, особенно ДА и серотонина. С другой сто­роны, нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе могут быть обусловлены и генетически.

Для СПКЯ характерно увеличение секреции ЛГ с неупорядо­ченными колебаниями, содержание ФСГ в плазме периферической крови находится в пределах возрастной нормы или несколько сни­жено. Наиболее информативным для распознавания синдрома яв­ляется отношение ЛГ/ФСГ, оптимальные значения которого, необ­ходимые для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышают 1, 5. При СПКЯ они достигают цифр > 3. При СПКЯ встречаются три варианта соотношений ЛГ/ФСГ: повышение со­держания ЛГ при низком уровне ФСГ, повышение содержания ЛГ при нормальном уровне ФСГ и содержание ЛГ на верхней грани­це нормы на фоне низкого уровня ФСГ. При всех перечисленных вариантах отношение ЛГ/ФСГ > 2, 5. Подобные изменения секре­ции гонадотропных гормонов приводят к неадекватной стимуля­ции яичников, в результате чего уменьшается количество зреющих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов. У женщин с бесплодием на фоне гирсутизма (среднее гирсутное число 27, 2) и наличием лапароскопических признаков ПКЯ выявлено двукратное превышение уровня содержания ЛГ в плазме периферической крови в сравнении с контрольной группой здоровых женщин репродук­тивного возраста с ненарушенной репродуктивной функцией, что составило 13, 7 (11, 2—16, 8) МЕ/л; в 2 раза выше оказалось и соот­ношение ЛГ/ФСГ — 4, 0 (3, 2-5, 0), а уровень содержания тестосте­рона — 3, 2 (2, 7—3, 7) нмоль/л. В несколько меньшей степени было повышено содержание ПРЛ — 402, 4 (339, 5-476, 9) при 264, 5 (223, 2-313, 6) мМЕ/л в норме и андростендиона — 9, 2 (9, 1-9, 4) при норме 6, 3 (5, 6-7, 2) нмоль/л. На этом фоне было отмечено снижение уров-

4.2. Синдром поликистозных яичников

ня Э₂ — 256, 0 (211, 7-309, 6) при норме 343, 3 (298, 5-394, 9) пмоль/л и, что не менее важно, существенное снижение (в 2, 5 раза) кон­центрации тестостерон-эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ) в сыворотке крови.

Таким образом, способствующая развитию гиперандрогении повышенная тоническая стимуляция гонад обусловливает постепен­ную их перестройку. В яичниках происходит гиперплазия мозгового слоя, тека-ткани и клеток ворот яичника, которые в избыточном количестве продуцируют андрогены. Вследствие снижения уровня ФСГ в яичниках возникает дефицит зреющих фолликулов, а из­менение гормонального статуса определяется ослаблением эстро-генных и усилением андрогенных воздействий. В периферических тканях избыточные андрогены превращаются в основном в Э,, лишь незначительная часть которого переходит в Э₂.

Ситуация осложняется взаимодействием между андрогенами, эстрогенами, ПРЛ и ДА, в результате чего избыток андрогенных влияний у больных с СПКЯ может способствовать стимуляции се­креции ПРЛ, тогда как у другой части больных избыток эстрогенов (по механизму положительной обратной связи) способен вызвать гиперпролактинемию за счет участия в дофаминергических меха­низмах.

При исследовании уровня половых стероидов, гонадотропных гормонов и моноаминов (ДА и серотонин) у больных с СПКЯ было выявлено несколько вариантов соотношений между исследованны­ми биологически активными соединениями.

При первичном поражении яичников и сохраненных гипотала-мо-гипофизарных взаимоотношениях без выраженных гипоталами-ческих нарушений отмечены высокий уровень ЛГ при нормальном уровне ФСГ и ПРЛ, значительное увеличение отношения ЛГ/ФСГ (< 5); концентрации ДА и серотонина и их соотношение не превы­шают нормы; эстрогенная насыщенность организма достаточна или несколько снижена; 17-КС и ДЭА в пределах нормы. При сочетан­ием вовлечении в патологический процесс яичников и надпочечни­ков уровень ЛГ в плазме крови менее высок, уровень ФСГ снижен, среднее их соотношение составляет 3, 2 при нормальном уровне секреции ПРЛ. Экскреция ДА и 5-ОИУК (основного метаболита серотонина) значительно повышена, экскреция 17-КС и ДЭА также повышена, проба с дексаметазоном положительная. Для больных с преобладанием нарушений со стороны центральных моноаминер-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

гических механизмов патогномоничны незначительное увеличение продукции ЛГ и снижение секреции ФСГ при нормальном уровне ПРЛ; отношение ЛГ/ФСГ в 4—5 раз выше нормы. Содержание ДА несколько снижено при повышенном уровне серотонина, их отно­шение тоже снижено. Экскреция 17-КС и ДЭА в пределах нормы.

Наличие нередкой связи между гиперпролактинемией и ПКЯ было показано и при обследовании 79 пациенток с гиперпролак­тинемией. При исключении больных с гипотиреозом, макропро-лактиномами и ятрогенной гиперпролактинемией у 41 (67, 2%) из 61 пациентки основной группы с помощью УЗИ были выявлены ПКЯ. У женщин с ПКЯ в сравнении с женщинами с интактными яичниками и гиперпролактинемией отмечены более низкий уровень ПРЛ и более высокие значения общего и свободного тестостерона и показателей шкалы Ферримана—Галлвея, так же как и большие значения индекса массы тела [121].

Таким образом, анализ соотношений гонадотропных и поло­вых гормонов и моноаминов в биологических жидкостях организма больных с СПКЯ подтверждает гетерогенность данной патологии.

Установление причины гиперандрогении при СПКЯ не всегда оказывается простой задачей. Традиционно в число патогенетиче­ских факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников. Наряду с этим высказываются соображения о том, что к факторам развития ПКЯ у женщин репродуктивного возраста следует отнести и хроническую гиперинсулинемию. Основанием для подобной точ­ки зрения послужили наблюдения, согласно которым у части рези­стентных к инсулину женщин с гиперандрогенией острая нагрузка глюкозой способствует еще большему повышению уровня циркули­рующих андрогенов. Это положение расширяет представления о ге­терогенности яичниковой гиперандрогении и заставляет принимать во внимание и такой потенциальный механизм ее развития, как ме­таболические нарушения, связанные с системой инсулин—глюкоза, а также тот факт, что секреция андрогенов в яичниках регулируется не только ЛГ, но и инсулином. В исследованиях in vitro установлен строматогенный эффект инсулина, способствующий повышению чувствительности стромы яичников к стимулирующему влиянию ЛГ, что дает основание для предположения, что гиперинсулинемия может занимать в развитии яичниковой гиперандрогении одно из центральных мест.

4.2. Синдром поликистозных яичников

Дальнейшему расширению представлений о природе гипотала-мо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ способствуют результа­ты исследований, проведенных в условиях подавления эндогенной гонадотропной секреции тоническим введением агониста ГЛ бусе-релина. Проведенные в этом направлении исследования показали, что подавление секреции гонадотропньгх гормонов приводит к сни­жению секреции эстрогенов в яичниках и не оказывает при этом влияния на глюкокортикоидную функцию надпочечников. Вместе с тем в этих условиях у 8 из 14 больных была отмечена активация синтеза андрогенов надпочечниками по -пути, которая исчезла лишь спустя 3 мес. после отмены бусерелина [33]. Таким образом, длительное торможение гонадотропной функции у части больных с СПКЯ может способствовать активации синтеза андрогенов в коре надпочечников.

С другой стороны, в ответ на гонадотропную стимуляцию у больных с ПКЯ возрастает уровень содержания в периферической крови и эстрогенов, и андрогенов одновременно. При этом отчетли­вое повышение уровня 17-ОП и андрогенов в ответ на стимуляцию яичников служит свидетельством развития яичниковой гиперандро-гении вследствие нарушения продукции андрогенов в клетках тека-ткани яичников. Вместе с тем одновременное возрастание уровня эстрогенов не исключает нарушений стероидогенеза и в клетках гранулезы. Рассмотренные нарушения регуляции стероидогенеза нередко ассоциируются с увеличением количества фолликулов, которые как бы избегают атрезии и достигают стадии развития до 2—8 мм в диаметре.

Характеристика гиперпролактинемии у больных с СПКЯ при­открывает завесу над патогенезом другого клинического варианта данного заболевания, при котором нарушения центральных меха­низмов регуляции репродуктивной системы играют, по-видимому, доминирующую роль. В литературе высказывалось ранее предполо­жение о том, что у части больных с СПКЯ гиперпролактинемия мо­жет относиться к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других — служит лишь следствием основного заболевания. По дан­ным литературы, при СПКЯ гиперпролактинемия обнаруживается с высокой частотой — до 17 и даже 20—30 %, хотя результаты проб с ГЛ, тиролиберином, дексаметазоном и АКТГ носят однотипный ха­рактер независимо от уровня ПРЛ в плазме периферической крови, что свидетельствует о сохранности функциональных резервов соот-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ветствующих систем. Результаты проведенных в этом направлении исследований позволили сформулировать предположение о том, что среди центральных механизмов развития заболевания у части больных существенное место занимает дефицит дофаминергиче-ской активности базального гипоталамуса.

Несомненным свидетельством гипоталамо-гипофизарной дис­функции при СПКЯ, особенно при использовании более широких диагностических его критериев, служит обнаружение повышенного соотношения ЛГ/ФСГ, причем в ряде исследований показано одно­временное повышение секреции и ГЛ. Отмечено также угнетение механизма обратной связи между прогестероном и генератором пульса гонадотропинов — цирхоральной активностью ГЛ. В ходе обследования 12 девушек с ПКЯ (средний возраст 16, 4 ± 0, 57 лет; МРИ 24, 4 ±1, 6 кг/м²) была установлена повышенная частота пульси­рующих выбросов ЛГ (каждые 20 минут) в течение суток в сравнении с контрольной группой обследованных. Последнюю составили 11 де­вушек с ненарушенной менструальной функцией и аналогичными критериями отбора для исследования по возрасту и массоростовым соотношениям. Суточная концентрация эндогенного сывороточно­го ЛГ в 2 раза превышала таковую в контрольной группе (р < 0, 01), и существенно более продолжительным был период его полураспада (ПО ± 8, 5 мин против 77 ± 3, 7 мин). По мнению авторов, остается, однако, неясным, патогномоничны ли нарушения пульсирующего выброса ЛГ гипофизом только для СПКЯ или они обусловлены из­бытком андрогенных влияний [137].