Р<0,05.

4.2. Синдром поликистозных яичников

Более благоприятные результаты с помощью ЭКО и ПЭ были получены у пациенток, не получавших до включения в программу предварительного лечения или лечившихся консервативными ме­тодами < 1 года, а также при преимущественно центральной форме заболевания, тогда как группа пациенток, подвергавшихся ранее клиновидной резекции яичников, в прогностическом отношении наименее благоприятна. Таким образом, осуществление индивиду­ального подбора оптимальной схемы стимуляции суперовуляции у пациенток с СПКЯ в зависимости от клинико-патогенетической формы заболевания, метода и длительности предшествующего ле­чения позволяет повысить эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ и избежать необоснованного применения дорогостоящих лекарственных препаратов.

Особое место в рассматриваемой проблеме занимает вопрос о риске развития синдрома гиперстимуляции и возникновения фол­ликулярных кист в ПКЯ в ходе индукции суперовуляции в про­грамме ЭКО и ПЭ. По данным лаборатории эмбриологии НЦ АГиП РАМН [40], синдром гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ развивается (вне непосредственной зависимости от исполь­зованных с целью индукции овуляции схем) в 1, 5 раза чаще, чем, например, у женщин с трубным фактором бесплодия, — в 33, 9 и 23, 9 % наблюдений соответственно. В литературе приводятся также данные о том, что частота обнаружения фолликулярных кист в яич­никах после внутримышечного введения 3, 75 мг аГнРГ (леупролида ацетата) в 1-й день менструального цикла составляет 15, 5 %. Авторы этого исследования изучили в 90 индуцированных циклах состояние фолликулов на 15-й день после введения аГнРГ с помощью трансва­гинального УЗИ с одновременным определением концентрации Э₂ в плазме периферической крови. Диаметр образовавшихся к этому времени 14 кист был > 20 мм, причем у 11 женщин уровень Э₂ в пери­ферической крови составил > 35 пг/мл и у 3 — < 35 пг/мл. С учетом этих данных режим введения аГнРГ был изменен, и последующее назначение препаратов гонадотропных гормонов производилось только при уровне Э₂ < 35 пг/мл; в остальных же случаях дальней­шее воздействие откладывалось до достижения указанного уровня, что потребовало в среднем 5, 8 ± 2, 9 дней. В обеих сериях исследова­ния осуществленное подобным образом воздействие стимулировало овуляцию: 4 беременности наступили при уровне Э₂ > 35 пг/мл и 1 — при более низком уровне эстрогенных влияний. Исследование

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

подтвердило правомочность и целесообразность использования по­добного упрощенного скрининга при индуцировании овуляции у женщин с высоким риском гиперстимуляции яичников.

Сравнительное изучение результатов различных видов лечебно­го воздействия при СПКЯ свидетельствует о том, что медикамен­тозные воздействия могут в определенной мере способствовать до­стижению кратковременного эффекта — восстановлению овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем, несмотря на ближайшие эффекты, по справедливому утверждению одного из ис­следователей, поликистозные яичники остаются поликистозными яичниками.

Таким образом, современные представления о лечении ПКЯ сводятся к общепризнанной точке зрения о преимуществах хирур­гического воздействия у большинства женщин, особенно при не­достаточном эффекте от применения современных лекарственных препаратов.

Несмотря на наличие отдельных публикаций, внимание к осо­бенностям течения беременности и, особенно, состоянию потом­ства, родившегося у женщин с СПКЯ после лечения бесплодия, следует считать недостаточным. Это относится и к пациенткам, получавшим коррекцию метаболических нарушений при индуци­рованной беременности, особенно при сочетании в генезе забо­левания яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении. В по­вседневной практике отмечаются и довольно высокий процент репродуктивных потерь, и различные нарушения периода раннего развития. В одном из немногочисленных наблюдений относительно состояния потомства/девочек, родившихся у 57 женщин с СПКЯ, страдавших бесплодием в течение 3—7 лет и имевших осложненное течение беременности, в 42 наблюдениях было отмечено рождение детей с признаками церебральной патологии в перинатальном пе­риоде. В процессе наблюдения в течение 1-го года жизни авторами отмечены выраженные нарушения со стороны гонадотропной и пролактинсекретирующей функций гипофиза [64]. Результаты этих исследований требуют дальнейшего подтверждения с позиций до­казательной медицины. Вместе с тем они перекликаются в опреде­ленной степени с данными обследования подобного контингента девочек в более позднем возрасте. У дочерей женщин, родивших после клиновидной резекции ПКЯ, отмечены такие нарушения, как изолированное пубархе, ГСППС, ПКЯ [48].

4.2. Синдром поликистозных яичников

Изучение потомства женщин с СПКЯ в анамнезе показало, что формирование заболевания происходит в детском возрасте и даже в процессе внутриутробного развития [134]. Несмотря на отсутствие ясности в этиологии СПКЯ, имеется достаточно информации о наличии нарушений со стороны секреции яичниками андрогенов, проявления которых хотя и манифестируют у девочек в пубертат­ном периоде, но, по-видимому, имеют истоки в периоде внутриу­тробного развития. В свете современной доказательной медицины приводимые в литературе в этом направлении сведения пока еще не могут считаться достаточно убедительными и требуют дальнейшего, углубленного, изучения, особенно применительно к особенностям становления репродуктивной системы.

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что девоч­ки, родившиеся от матерей, страдавших СПКЯ, наследуют пред­расположенность к нарушениям репродуктивной системы. Данные дерматоглифического исследования больных женщин и их потом­ства дают основание считать, что формирование кожного рисунка у потомства больных с ПКЯ, так же как и наследование энзимного дефекта в ткани яичников, происходит, по-видимому, под влиянием генетических факторов у плодов обоего пола. Таким образом, забо­левание может наследоваться не только по женской, но и по муж­ской линии. Сравнительные параллельные исследования дермато-глифов пробандов с СПКЯ, их матерей (из когорты с верифициро­ванной ЛМ) и отцов выявили отличия кожного рисунка их ладоней от нормального женского фенотипа с приближением к мужскому фенотипу, а по ряду параметров — сходство с дерматоглифиограм-мами отцов. Таким образом имеются основания для предположений относительно возможного влияния аллельного типа Х-хромосомы отцов на развитие гиперандрогении у их дочерей.

Особого внимания заслуживают данные изучения течения за­болевания у 40 подростков с СПКЯ с 14—15 лет с наблюдением их в течение последующих 6—20 лет [27]. В начале наблюдения боль­ные предъявляли жалобы на нерегулярные менструации, повышен­ную утомляемость, головную боль, избыточный рост волос на теле (65 %), избыточную массу тела (47 %), повышенную раздражитель­ность. Одновременно с этим при анкетировании подростки с СПКЯ отмечали, как правило, более низкое качество жизни. В анамнезе менархе у всех больных было своевременным (13, 1 ± 0, 6 лет), и раз­вившиеся в последующем нарушения менструального цикла в боль-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

шинстве случаев протекали по типу олигоменореи. С помощью УЗИ была выявлена типичная для ПКЯ структура яичников, а индекс ЛГ/ФСГ превышал 2, 5 в каждом 4-м наблюдении. Терапевтическая стратегия осуществлялась соответственно возрасту пациенток и на­чиналась с мероприятий, направленных на коррекцию метаболиче­ских нарушений и снижение массы тела. На последующих этапах проводилась стимуляция овуляции и лапароскопическое воздей­ствие в виде клиновидной резекции яичников.

Динамическое наблюдение за данной когортой пациенток поз­волило авторам прийти к заключению относительно однотипного характера заболевания в подростковом и зрелом возрасте. Вместе с тем при своевременном начале лечебного воздействия в перио­де полового созревания, в зрелом возрасте удалось восстановить нарушенную детородную функцию и способствовать наступлению беременности у 28 (70 %) из 40 женщин с СПКЯ и бесплодием. Что же касается самих больных с СПКЯ, то после беременности и родов у большинства из них возобновились нарушения менстру­ального цикла по типу олигоменореи (86 %) и развилось вторичное бесплодие (92%). Следовательно, систематическое наблюдение за женщинами с СПКЯ и их потомством в значительной степени свя­зано с необходимостью предупреждения и возможно более раннего выявления сопутствующих метаболических нарушений, диабета и гиперпластических процессов в органах-мишенях. Поскольку жен­щины, подвергавшиеся различным видам лечебного воздействия в связи с СПКЯ, составляют группу высокого риска по развитию ги­перпластических процессов в гормонозависимых структурах репро­дуктивной системы, следует полагать, что и их дочери нуждаются в систематическом наблюдении детского гинеколога в целях раннего выявления и своевременной коррекции нарушений репродуктивной системы в периоде полового созревания.

В свете отдаленных последствий СПКЯ публикуемые в настоя­щее время систематические обзоры данных литературы с позиций доказательной медицины привлекают внимание врачей и иссле­дователей к факторам риска развития трех основных патологиче­ских состояний, развивающихся у женщин старших возрастных групп, — сердечно-сосудистых заболеваний, ИР или диабета 2-го типа и рака эндометрия. В связи с этим закономерно возникает во­прос о том, насколько своевременная модификация факторов риска этих состояний может оказать влияние на качество жизни данного

4.2. Синдром поликистозных яичников

контингента женщин в последующем и способствовать более благо­приятным исходам и более позднему (отсроченному) развитию этих нарушений в старшем возрасте [220].

Существенно более высокий риск нарушенной толерантности к глюкозе и развития диабета 2-го типа встречается среди данного контингента женщин во всех весовых категориях и в молодом воз­расте. Нарушенная толерантность к глюкозе выявляется почти у каждой 2-й страдавшей СПКЯ женщины, а диабет 2-го типа с на­клонностью к более раннему развитию — в 7, 5—10 % наблюдений. Вместе с тем при отсутствии ожирения нарушение толерантности к глюкозе обнаруживается у 10, 3 % женщин, а диабет 2-го типа — только 1, 5% наблюдений.

В рамках отдаленного прогноза при СПКЯ важное значение имеет коррекция сопутствующих этому заболеванию метаболиче­ских нарушений у женщин любого возраста, так как в литературе по­явились сведения о повышении у них в 7 раз риска ИБС и инфаркта миокарда, а к возрасту 40 лет у 40 % из них развивается состояние ИР или даже диабет 2-го типа [105, 153]. Вместе с тем наблюде­ние 786 женщин с СПКЯ, диагностированных в Великобритании в период 1930—1979 гг. и находившихся под наблюдением в среднем свыше 30 лет, показало, что смертность от сердечно-сосудистых за­болеваний у данного контингента женщин существенно не превы­шает аналогичный показатель в среднем по популяции, несмотря на тесную связь этого состояния с диабетом, аномалиями липидного обмена и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболева­ний. Высказывается даже предположение, что характерный эндо­кринный профиль данного контингента женщин служит в какой-то степени защитой от заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Для повседневной клинической практики в свете рассматривае­мой проблемы важное значение имеет определение сопутствующей диабету 2-го типа ИР, которая способствует появлению гиперинсу-линемии и тем самым оказывает влияние на секрецию андрогенов в яичниках путем стимуляции яичникового энзимного комплекса цитохрома Р450с17а или непосредственно, или через стимуляцию секреции ЛГ гипофизом. Однако определение ИР относится к числу дорогостоящих лабораторных технологий. В связи с этим для ис­пользования в обычных условиях рекомендован более простой, но несколько менее чувствительный метод исследования содержания инсулина в сыворотке крови натощак, значения которого при на-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

личии слабой ИР находятся в пределах 72—100 пмоль/л, а при более высоких значениях свидетельствуют о наличии тяжелых нарушений. Точность метода возрастает при 3-кратном определении инсулина в пробах крови, полученных через каждые 10 мин. Наряду с этим может быть рекомендован и другой тест — определение инсулина через 1—2 ч после нагрузки глюкозой. В этом случае пик сывороточ­ного инсулина > 718 пмоль/л служит свидетельством наличия ИР.

Накопление все более убедительных данных относительно связи между развитием СПКЯ и наследуемой резистентностью к действию инсулина, усугубляющейся в зависимости от образа жизни (малая подвижность, диетические нарушения, ожирение), аналогично тому, как это происходит при диабете 2-го типа, инициировало ряд иссле­дований по применению у женщин с СПКЯ противодиабетической терапии. В связи с этим появились данные о том, что изменение об­раза жизни и снижение массы тела сами по себе могут привести не только к снижению уровня инсулина и гиперлипидемии, но также способствовать снижению уровня андрогенов и ЛГ, восстановлению менструального цикла и фертильности.

Восстановление репродуктивной функции и лечение гирсутиз-ма не являются единственными аспектами проблемы ПКЯ. Не ме­нее важное значение имеют и онкологические аспекты. Основанием для определенной онкологической настороженности могут служить такие факторы, как выявление морфофункциональной патологии по типу ПКЯ у части пациенток с опухолевыми заболеваниями матки и яичников и сопутствующими метаболическими наруше­ниями, достаточно высокая степень риска развития рака эндоме­трия и значительная отягощенность патологией репродуктивной системы данного контингента женщин в старшем возрасте. Отно­сительная гиперэстрогения, встречающаяся у больных с СПКЯ в репродуктивном возрасте, сохраняет патогенетическое значение и в последующие годы жизни женщины независимо от установления после операции регуляторных овуляторных циклов и реализации детородной функции. Отдельными авторами отмечается тенденция к позднему наступлению менопаузы и выявлению высокой частоты заболеваний органов-мишеней (ЛМ и/или внутренний эндометриоз матки, гиперпластические процессы молочных желез).

На протяжении многих лет внимание врачей и исследователей привлечено к риску развития рака эндометрия у больных с СПКЯ. В одном из обзоров приведены данные исследования у 136 японских

4.3. Полипы эндометрия

женщин с раком эндометрия такого маркера, как р53, а также ЭР и ПР и отмечено преобладание в анамнезе нескольких факторов риска этого заболевания: бесплодие, избыточная масса тела, гипертензия, диабет, поздняя менопауза, встречающихся и при СПКЯ. Иммуно-гистохимически экспрессия ЭР (р < 0, 05) и ПР (р < 0, 01) более часто отмечалась у женщин пременопаузального нежели постменопау-зального возраста, тогда как избыточная экспрессия р53, наоборот, отмечена в 27, 2 % наблюдений у женщин в постменопаузе и только в 7, 1 % в пременопаузальной группе. В другом исследовании было показано, что наличие повышенного уровня содержания андростен-диона в периферической крови способствует возрастанию риска рака эндометрия в 3, 6 и 2, 8 раза у женщин пре- и постменопаузаль-ного возраста соответственно (р < 0, 01 и р < 0, 001). В то же время риск рака эндометрия снижается у женщин постменопаузального возраста при более высоком уровне ТЭСГ и, наоборот, повышается при избыточной массе тела [220].

Таким образом, рассмотренные в настоящей главе материалы свидетельствуют о том, что пациентки со сложным и многоком­понентным патогенезом СПКЯ и их потомство должны служить предметом пристального внимания врачей, начиная с детского и до постменопаузального возраста.