Методичну розробку склала доцент О.В. Козішкурт

Клінічна імунологія – це клінічна і лабораторна дисципліна, яка займається обстеженням, діагностикою і лікуванням хворих з патологічними процесами, що розвиваються в результаті порушення імунних механізмів, а також тими випадками, коли імунологічні маніпуляції є важливою частиною терапії і (або) профілактики (Комюніке експертів ВООЗ, MCIO, MAAKI, 1993).

Імунітет - це еволюційно обумовлена сукупність реакцій взаємодії між системою імунітету і біологічно активними агентами (антигенами), що направлені на збереження фенотипічної постійності внутрішнього середовища (гомеостазу) організму.

Основні функції імунної системи: контроль за антигенним станом внутрішнього середовища організму, захист організму від патогенних мікроорганізмів і протипухлинний нагляд. У виконанні цих функцій беруть участь як механізми неспецифічного захисту, так і специфічна імунна відповідь на конкретні інфекційні або пухлинні антигени. Специфічна імунна відповідь підсилює механізми неспецифічного захисту, робить їх більш цілеспрямованими.

Органи імунної системи

Центральні органи імунної системи - кістковий мозок і тимус виконують найважливіші функції, забезпечуючи самооновлення імунної системи. У цих органах йдуть процеси проліферації клітин-попередників, їх диференціювання і дозрівання, аж до виходу в циркуляцію і заселення периферичних органів імунної системи зрілими імунокомпетентними клітинами.

Кістковий мозок. Всі клітини крові, у тому числі імунокомпетентні клітки, походять з поліпотентної стволової клітини, яка дає початок різним паросткам кровотворення, зокрема мієло-моноцитарному і лімфоцитарному. Напрям диференціювання ранніх попередників залежить від впливу їх мікрооточення, від впливу стромальних клітин кісткового мозку.

Дія окремих цитокінів на клітини-попередники в умовах in vitro виявляється стимуляцією зростання окремих колоній, що складаються з лейкоцитів певного типу. Звідси їх назва - колонієстимулюючі чинники: GM-CSF, G-CSF, M-CSF. Гранулоцитарно-моноцитарний чинник стимулює проліферацію ранніх загальних клітин-попередників мієло-моноцитопоеза. Гранулоцитарний і моноцитарний чинники стимулюють клітини-попередники кожного з паростків. Ще більш універсальним є так званий мульти-CSF (інтерлейкін-3), який стимулює всі паростки кровотворення. Продуцентами цих ростових чинників та інших цитокінів є стромальні клітини кісткового мозку, макрофаги і активовані лімфоцити. Інтерлейкін-1 і інтерлейкін-6 є синергістами колонієстимулюючих чинників в стимуляції проліферації клітин-попередників або індукують продукцію ростових чинників.

Тимус (вилочкова залоза) являється єдиним органом імунної системи, що піддається швидкій віковій інволюції. Протягом перших 50 років життя щорічно втрачається по 3% істинно тимічної тканині, яка поступово заміщається жировою і сполучною тканиною. Відповідно знижується і продукція Т-лімфоцитів. Найвища продукція Т-лімфоцитів зберігається до двох років життя, а потім швидко падає. Проте, слід зазначити, що кількість Т-лімфоцитів в циркуляції зберігається на досягнутому рівні. Річ у тому, що значну частину популяції Т-лімфоцитів складають клітки, які довго живуть і не потребують постійного оновлення. Тому чисельність Т-клітин може підтримуватися в дорослому організмі і у відсутність тимусу. Більш того, зрілі Т-лімфоцити піддаються так званій «клональній експансії», тобто виборчій проліферації у відповідь на зустріч зі своїм антигеном, за рахунок чого їх чисельність зростає. Після створення пулу периферичних Т-лімфоцитів втрата тимусу вже не призводить до катастрофічного зниження імунітету. На користь цього говорять результати імунологічного обстеження дорослих людей, що перенесли тимектомію.

Вторинні - периферичні органи імунної системи Периферичні органи імунної системи - лімфатичні вузли, селезінка і лімфоїдна тканина, що асоціюється із слизовими оболонками, – є місцем зустрічі антигенів з імунокомпетентними клітинами, місцем розпізнавання антигену і розвитку специфічної імунної відповіді, місцем взаємодії імунокомпетентних клітин, їх проліферації (клональної експансії), антиген-залежного диференціювання і місцем накопичення продуктів імунної відповіді.

Лімфатичні вузли функціонують як своєрідні фільтри лімфи, затримуючи мікроорганізми та інші частинки, що потрапили в лімфу. Разом з тим лімфовузли є місцем взаємодії імунокомпетентних клітин в ході специфічної імунної відповіді, місцем синтезу антитіл-імуноглобулінів, місцем, де розігруються події клітинно-опосередкованого імунітету.

Один лімфовузол має масу близько 1 грама, містить приблизно 2000 мільйонів лімфоцитів, що відповідає 25% всіх циркулюючих в крові лімфоцитів. Кожну годину з лімфовузла виходить в лімфу кількість лімфоцитів, еквівалентна його потрійній вазі. Велика частина (90%) клітин в цій еферентній лімфі є лімфоцитами, що покинули кров'яне русло на території цього лімфовузла. Мічені лімфоцити, введені в кров, знову опиняються в лімфі вже через декілька годин, досягаючи максимуму через 20 годин. Серед клітин лімфовузла близько 10% складають макрофаги і близько 1% - дендритні клітини.

Тканина лімфовузла складається із зовнішнього кортикального шару, в якому скупчення клітин утворюють фолікули, частково - із зародковими центрами, і внутрішнього мозкового шару з меншим вмістом лімфоцитів у поєднанні з макрофагами, які зосереджені по ходу лімфатичних і судинних синусів. Така структура лімфовузлів дає можливість вільної циркуляції і рециркуляції лімфоцитів між лімфою, кров'ю і тканинами. Певні зони лімфовузла заселяються строго певними клітками.

Селезінка. В селезінці, як і в лімфовузлах, є Т-залежні і В-залежні зони. Періартеріолярними лімфоїдними скупченнями є Т-залежні зони. Селезінка є місцем розпізнавання антигену, антигензалежної проліферації і диференціювання Т- і В-лімфоцитів, їх активації, а також продукції і секреції специфічних антитіл імуноглобулінів. Основна відмінність селезінки від лімфовузлів полягає в тому, що селезінка є місцем специфічної імунної відповіді на антигени, які циркулюють в крові, а в лімфовузлах відбуваються процеси специфічної імунної відповіді на антигени, що потрапляють в лімфу. Крім того, селезінка з її багатою мережею макрофагів в червоній пульпі виконує функції фільтру крові, що видаляє з крові чужорідні частинки і молекули, які потрапляють туди, а також постарілі еритроцити, або еритроцити, навантажені імунними комплексами.

Лімфоїдна тканина, що асоціюється із слизовими оболонками. Скупчення лімфоцитів, макрофагів та інших допоміжних клітин були виявлені у складі багатьох органів і тканин, особливо у складі слизових оболонок. Безпосередньо під мукозним епітелієм в тісному зв'язку з епітеліальними клітинами розташовуються лімфоцити Пейерових бляшок тонкого кишечнику, лімфоїдних фолікулів апендиксу, мигдалин глотки, лімфоїдних фолікулів підслизового шару верхніх дихальних шляхів і бронхів, сечостатевого тракту. Всі ці лімфоїдні скупчення отримали збірну назву - асоційована із слизовими оболонками лімфоїдна тканина (MALT від mucosal-associated lymphoid tissue).

Імунокомпетентні клітини

Імунокомпетентні клітини знаходяться в стані рециркуляції, тобто постійно відбувається обмін клітинами між кров'ю, лімфою і лімфоїдними органами. Це необхідно для реалізації специфічної імунної відповіді, оскільки імунна система повинна бути готова відповісти на будь-якій з безлічі чужорідних антигенів, що потрапляє в будь-яку ділянку тіла. Оскільки кожен окремий антиген розпізнається лише дуже невеликою частиною популяції лімфоцитів, тільки постійна рециркуляція може створити умови для зустрічі кожного антигена з одиничними лімфоцитами, що несуть специфічні для нього антиген-розшукуючі рецептори. У органах імунної системи, де відбувається ця зустріч, відбувається взаємодія антиген-специфічних лімфоцитів з іншими клітинами, що виконують роль допоміжних, беруть участь в запуску імунної відповіді та в її ефекторній фазі. До допоміжних клітин відносяться дендритні клітини, мононуклеарні фагоцити, гранулоцити та ін.

В процесі диференціювання на мембранах клітин системи імунітету з'являються різні макромолекули - маркери, що відповідають певній стадії розвитку клітинних популяцій. Вони отримали назву CD-антигенів (від англ. - clusters of differentiation - кластери диференціювання). З використанням моноклональних антитіл стало можливим провести кількісний аналіз популяцій клітин крові та класифікувати їх відповідно до наявності поверхневих антигенів. Моноклональні антитіла з фактично ідентичною специфічністю до даного мембранного антигену були згруповані і позначені відповідним номером кластера диференціювання (CD). Всі вони виконують функції рецепторів адгезинів, після взаємодії з якими всередину клітини поступає сигнал і відбувається її активація, супресія або навіть апоптоз.

• CD3 - несуть всі зрілі Т-лімфоцити, а незрілі - в цитоплазмі, забезпечує передачу сигналу від Т-клітинного антиген-специфічного рецептору (ТКР) в цитоплазму.

• CD4 - маркер Т-хелперів, трансмембранний глікопротеїн, один з рецепторів вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), є на деяких моноцитах, клітинах глії, бере участь в розпізнаванні антигенів, що асоціюються з молекулами MHC II класу.

• CD8 - маркер Т-супресорів і цитотоксичних лімфоцитів, його мають деякі NK-клітини, залучається до розпізнавання антигенів за участю молекул MHC I класу.

• CD16 – маркер натуральних кілерів (NK-клітин), моноцитів, Fc-рецептор для IgG.

• CD19 - мають пре-В-лімфоцити і В-лімфоцити, він є частиною їх рецепторного комплексу, залучається до їх активації (сигнал трансдукції, асоційований з CD21).

• CD22 - є на зрілих В-лімфоцитах, молекула адгезії, підсилює анти-lg індуковану активацію В-клітин.

• CD25 - є на активованих Т- і В-лімфоцитах і макрофагах, бере участь в утворенні рецептора інтерлейкіна-2, скидається з активованих лімфоцитів.

У табл. 1 представлені деякі відомі на сьогоднішній день моноклональні антитіла і їх антигени.

Таблиця 1. Список кластерів диференціювання, визначених в клітинах імунної системи за допомогою моноклональних антитіл.

* Прийняті скорочення: (–) — невідомий або відсутній; CR — рецептор до компонентів комплементу; ICAM — молекули міжклітинної адгезії (InterCellular Adhesion Molecule); LFA — лімфоцитарний функціональний антиген (Lymphocyte Function-associated Antigen).

Лімфоцити - це єдині клітки організму, здатні специфічно розпізнавати і розрізняти різні антигени і відповідати активацією на контакт з певним антигеном. При вельми схожій морфології малі лімфоцити діляться на дві популяції, що мають різні функції і продукують різні білки.

В-лімфоцити. Одна з популяцій отримала назву В-лімфоцити, від назви органу " бурса Фабріциуса", де було вперше виявлено дозрівання цих клітин у птахів. У людини В-лімфоцити дозрівають в кістковому мозку. В-лімфоцити розпізнають антигени специфічними рецепторами імуноглобулінової природи, які у міру дозрівання експресуються на їх мембранах. Взаємодія антигену з такими рецепторами є сигналом активації В-лімфоцитів, та їх антиген-залежного диференціювання в плазматичні клітини, що активно продукують і секретують специфічні для даного антигену антитіла - імуноглобуліни.

Т-лімфоцити. Інша популяція отримала назву Т-лімфоцити у зв'язку з їх диференціюванням у тимусі.

Зрілі Т-лімфоцити (CD2, CD3) на відміну від незрілих (тимоцитів – CD2) здатні відповідати проліферацією на Т-клітинні мітогени. По функціях серед Т-лімфоцитів розрізняють ефекторні (CD8 цитотоксичні лімфоцити - CTL) і регуляторні (CD4+ Т-хелпери-Th) субпопуляції.

Т-хелпери стимулюють проліферацію і диференціювання цитотоксичних лімфоцитів, В-клітин і утворення антитіл. Тобто, Т-хелпери мають хелперну функцію (стимулюють В-лімфоцити для продукції імуноглобулінів) і індукторну функцію (стимулюють проліферацію і диференціювання цитотоксичних лімфоцитів, що відповідають на розчинні антигени проліферацією і продукцією лімфокінів).

Т-хелпери 1 типу (Th1) експресують диференцовочні антигени CD3, CD4, CD45Ra. Це - активатори клітинного імунітету, натуральних кілерів і моноцитів. Продукуючи інтерлейкіни-2, 3, 12, ІФН-γ і ФНО-α, вони викликають активацію цитотоксичних Т-лімфоцитів і натуральних кілерів, проліферацію Т- і В-лімфоцитів, продукцію цитокінів і синтез IgM, IgG2. Thl забезпечують імунітет проти вірусів, внутріклітинних бактерій і онкогенних клітин. Активність Th1 подавляє інтерлейкін-10.

Т-хелпери 2 типу (Th2) мають диференцовочні антигени CD3, CD4, CD29 і відповідають за кооперацію з В-клітинами. Вони активують гуморальну імунну відповідь і алергічне запалення. Стимулюючи продукцію плазматичними клітинами імуноглобулінів IgG4 і IgA, Th2, забезпечують імунітет проти звичайних (позаклітинних) бактерій і їх токсинів. Активація еозинофілів, тучних клітин і стимуляція синтезу імуноглобуліну Е (IgE) веде до розвитку алергії. Актівність Th2 подавляє ІФН-γ.

T-лімфоцити, що несуть на своїй поверхні антигени СD8, мають супресорну (щодо В-лімфоцитів і продукції ними імуноглобулінів) і цитотоксичну активність.

Т-супресори гальмують розвиток імунної відповіді, як на власні, так і на чужі антигени, забезпечуючи імунологічну толерантність.

Цитотоксичні Т-лімфоцити — це ефектори клітинної імунної відповіді, що забезпечують руйнування чужорідних клітин.

Особливість Т-клітинного рецептору - здатність розпізнавати чужорідний антиген тільки в комплексі з власними клітинними антигенами на поверхні допоміжних антиген-презентуючих клітин (дендритних або макрофагів). На відміну від В-лімфоцитів, здатних розпізнавати антигени в розчині і зв'язувати білкові, полісахарідні і липопротеїдні розчинні антигени, Т-лімфоцити можуть розпізнати тільки короткі пептидні фрагменти білкових антигенів, представлені на мембрані інших клітин в комплексі з власними антигенами головного комплексу гістосумісності. CD4 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності (mane compartable complex) MHC II класу, а CD8 Т-лімфоцити здатні розпізнавати антигенні пептиди в комплексі з антигенами гістосумісності MHC I класу.

Натуральні кілери (НК) є субпопуляцією лімфоцитів, що походять з кістковомозкових попередників. Їх морфологічні ознаки - крупні розміри і наявність гранул в цитоплазмі є підставою для їх другої назви - великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ). Їх основна функціональна характеристика - здатність вбивати деякі пухлинні клітки.

НК розвиваються незалежно від Т- і В-лімфоцитів і не несуть характерних для Т- і В-лімфоцитів поверхневих маркерів. Їх поверхневий фенотип: ТКР-, CD4, CD8-, Ig-, CD3-, але вони мають деякі загальні з Т-лімфоцитами сигнальні молекули: CD2, окремі компоненти CD3.

Більш специфічними маркерами НК в крові людини є: Сd56 і CD16 (FCYRIII). Поверхневий фенотип НК, як правило, включає наступні маркери: CD2, CD7, CD11, CD16, CD56, CD57.

Мононуклеарні фагоцити. Другу крупну популяцію клітин імунної системи складає система мононуклеарних фагоцитів, яка включає кістковомозкові попередники, що походять з єдиної стволової клітини, - монобласт і промоноцит, циркулюючий в крові моноцит і зрілі тканинні макрофаги. Мононуклеарні фагоцити забезпечують в значній мірі неспецифічний захист організму за рахунок своєї фагоцитарної функції.

Молекули, що секретуються макрофагами, виконують ефекторні і регуляторні функції. При формуванні специфічної імунної відповіді макрофаги виконують функцію представлення (презентації) антигена.

Для цього захоплений макрофагами антиген піддається переробці у фаголізосомах. Пептидні фрагменти антигена, що утворюються в результаті обмеженого протеолізу, комплексуються з молекулами антигенів головного комплексу гістосумісності класу 2 і виставляються на мембрані макрофага у формі, доступній для розпізнавання Т-лімфоцитами.

Макрофаги постійно дозрівають з циркулюючих в крові моноцитів, що мають кістковомозкове походження. Покидаючи кров'яне русло, дозріваючі макрофаги мігрують в різні тканини організму. У легенів вони представлені альвеолярними макрофагами. Велика кількість макрофагів знаходиться в сполучній тканині, в лімфовузлах і лімфоїдній тканині, що асоціюється із слизовими оболонками, зокрема із слизовими оболонками повітря-носних шляхів. Оновлення тканинних макрофагів відбувається в основному за рахунок рекрутування моноцитів з крові.

Дендритні клітини і клітини Лангерганса мають кістково-мозкове походження. Проте конкретний етап початку диференціювання дендритних клітин ще потребує уточнення.

Можливі два шляхи диференціювання: з окремої клітини-попередника дендритної клітини або із загального попередника мієло-моноцитарної серії, який диференціюється до стадії моноцита, а моноцит може диференціюватися або в тканинний макрофаг, або в дендритну клітину. Можливо, попередники дендритних клітин з кісткового мозку через кров'яне русло заселяють різні нелімфоїдні тканини: епідерміс шкіри, слизовіі оболонки повітря-носних шляхів, шлунково-кишкового і урогенітального трактів, інтерстиціальні тканини серця, нирок та інших органів. У епідермісі шкіри і слизових оболонках повітря-носних шляхів ці клітини носять назву «Клітини Лангерганса». Іміграція дендритних клітин-попередників з периферичної крові в шкіру може бути пов'язана з тим, що на них посилюється експресія лігандів для селектинів ендотелію. Одночасно на ендотеліальних клітинах дермальних капілярів посилюється експресія Е-селектинів. Заселення нелімфоїдних тканин дендритними клітинами стимулює ростовий чинник - GM-CSF.

Гранулоцити. В ефекторній фазі специфічної імунної відповіді можуть брати участь й інші лейкоцити крові: гранулоцити або поліморфноядерні лейкоцити. Ці клітини складають першу лінію неспецифічного протимікробного захисту. Вони першими мобілізуються у вогнище запалення або інфекції і від їх фагоцитарної активності залежить елімінація збудників. Їх мобілізація з кров'яного русла різко підвищується під впливом цитокінів макрофагального походження (інтерлейкін-8) або С5а -фракції активованої системи комплементу. Інші продукти макрофагів активують функції гранулоцитів (туморнекротизуючий фактор).

Молекули, що беруть участь в імунній відповіді і є

продуктами імунної відповіді

Система комплементу - це комплекс розчинних білків і білків клітинної поверхні, взаємодія яких опосередкує різні біологічні ефекти: руйнування (лізис) клітин, залучення лейкоцитів в осередок інфекції або запалення (хемотаксис), полегшення фагоцитозу (опсонізація), стимуляція запалення і реакцій гіперчутливості (анафілатоксини). Велика частина компонентів комплементу синтезуються гепатоцитами і мононуклеарними фагоцитами. Компоненти комплементу циркулюють в крові в неактивній формі. За певних умов каскад ферментативних реакцій веде до послідовної активації кожного з компонентів системи комплементу.

Існують два взаємозв'язані шляхи активації комплементу: класичний і альтернативний.

Класичний шлях починається зв'язуванням з комплексом антиген - антитіло (IgG або IgM) компоненту С1, який при цьому активується і набуває здатності розщеплювати С4 на С4a і C4b, а C2 на C2a і C2b.

При цьому утворюється комплекс C4bC2a, який виконує функції С3-конвертази і розщеплює С3 на C3a і C3b. Після цього С3b приєднується до комплексу, який набуває складу: C4bC2aC3b. Цей комплекс функціонує як С5-конвертаза, розщеплюючи С5 на C5a і C5b. Фракція С5b може самостійно прикріплятися до клітинної мембрани і створювати ядро для формування мембран-атакуючого (літичного) комплексу. З С5b на мембрані послідовно зв'язуються С6, С7, С8, С9. Компонент С9 за структурою і властивостями нагадує білок - перфорін - цитотоксин природних кілерів і цитотоксичних лімфоцитів.

Альтернативний шлях починається з фракції С3b, яка присутня в сироватці в низькій концентрації. Чинник В зв'язується з C3b, утворюючи комплекс C3bB, який служить субстратом для чинника D. Під впливом чинника D чинник В в цьому комплексі розщеплюється на Ba і Bb, причому у складі комплексу залишається Bb. Цей комплекс має протеолітичну дію на С3, який розщеплюється на C3a і C3b. Комплекс C3bBb дуже не стабільний і для збереження активності комплексується ще з білком сироватки крові під назвою «пропердин». Цей комплекс ефективно стабілізують полісахариди, гліколіпіди, глікопротеїни поверхні мікроорганізмів. При цьому комплекс зв'язується з мікробною поверхнею і каталізує продукцію великих кількостей C3b. Комплекс, що надалі утворився, набуває властивостей С5-конвертази і запускає формування літичного комплексу.

Адгезійні молекули. Рух лейкоцитів у вогнище запалення або інфекції починається з серії адгезійних подій, кожна з яких стосується лейкоцитів певного типу: нейтрофілів, моноцитів або лімфоцитів. Циркулюючі лейкоцити зазвичай вступають лише в швидкоплинні контакти з ендотеліальними клітинами посткапілярних венул: лейкоцити як би «ковзають» по поверхні ендотелію судинної стінки. Ця фаза забезпечується взаємодією спочатку Р-, а потім L- і E-селектинів з вуглеводними компонентами мембран клітин. L-селектин експресований на більшості лейкоцитів. Р-селектин ендотеліальних клітин опосередкує адгезію нейтрофілів і моноцитів до ендотелію. Е-селектин експресується на активованих ендотеліальних клітинах і підтримує адгезію лімфоцитів.

Фаза ковзання відбувається без активації лейкоцитів, проте ковзаючі лейкоцити при контактах з поверхнею ендотелію отримують сигнали активації, що веде до їх іммобілізації. Наступає друга фаза міцної адгезії, що опосередкована посиленням здатності лейкоцитарних інтегрінів зв'язуватися з лігандами з суперсімейства імуноглобулінів на ендотеліальних клітинах. Як сигнали активації можуть служити цитокіни (хемокіни): макрофагальний запальний протеїн (МЗП-β), макрофагальний хемоаттрактантний протеїн (MCP-1), інтерлейкін 8 (IL-8), міграцію-інгибуючий чинник (MIF), тромбоцитактивуючий чинник (PAF), С5а-фракції комплементу, які здатні зв'язуватися з глюкозамінгліканами поверхні ендотеліальних клітин і діяти на «ковзаючі» лейкоцити.

Цитокіни

Цитокіни є продуктами імунокомпетентних клітин і в той же час імунокомпетентні клітини служать мішенями дії цитокинів. Основні механізми дії цитокінів можна розділити на: ростові чинники, що контролюють продукцію імунокомпетентних клітин; прозапальні цитокіни, що забезпечують мобілізацію і активацію клітин - учасників запалення; протизапальні цитокіни з альтернативним характером дії, що обмежують розвиток запалення; цитокіни, що регулюють клітинну і гуморальну імунну відповідь; цитокіни, що мають власні ефекторні функції (противірусні, цитотоксичні).

Прозапальні цитокини

Інтерлейкін 1. Під назвою інтерлейкін 1 (IL-1) об'єднано два поліпептиди: IL-1α і IL-1β, що мають широкий спектр прозапальної, метаболічної, фізіологічної, гемопоетичної та імунологічної активності. Хоча дві форми IL-1 є продуктами різних генів, вони взаємодіють із загальним рецептором і мають схожі біологічні властивості. Як правило, клітини організму не здатні до спонтанного синтезу IL-1, а відповідають його продукцією на: інфекцію, дію мікробних токсинів, запальних агентів, інших цитокінів, активованих компонентів комплементу або системи згортання крові.

Список клітин-продуцентів IL-1 включає не тільки гемопоетичні клітини, але і епітеліальні, нервові та ін. Такий же широкий спектр клітин-мішеней цього цитокіну.

Інтерлейкін 6 (IL-6) є мультифункціональним цитокіном, який продукують як лімфоїдні, так і нелімфоїдні клітини і який регулює імунну відповідь, гострофазну запальну відповідь і гемопоез. Рецептори для IL-6 виявляються і на лімфоїдних, і на нелімфоїдних клітинах. Однією з основних функцій IL-6 є регуляція процесів дозрівання антитіл-продукуючих клітин з В-лімфоцитів і самої продукції імуноглобулінів. IL-6 бере участь також в активації Т-лімфоцитів.

Інтерлейкін 8 (IL-8) - один з найдрібніших за розмірами цитокінів (8kDa). Основними продуцентами інтерлейкіну-8 є моноцити, макрофаги, проте його можуть продукувати й інші клітини: нейтрофіли, Т-лімфоцити, природні кілери, ендотеліальні клітини, фібробласти, хондроцити, кератиноцити.

Інтерлейкін 12 (IL-12) відноситься до прозапальних цитокінів. Основними його продуцентами є моноцити, макрофаги, а також дендритні клітини, нейтрофіли, активовані лімфоцити. Індукторами синтезу цитокіну служать мікробні компоненти і продукти. Останніми роками було показано, що IL-12 є ключовим цитокіном для посилення клітинно-опосередкованої імунної відповіді та ініціації ефективного захисту проти вірусів, бактерій, грибів і простіших.

Фактор некрозу пухлини-альфа (ФНП-α), він же кахектин - поліпептидний цитокін, що виконує регуляторні та ефекторні функції в імунній відповіді і запаленні. Основні продуценти ФНП-α - моноцити і макрофаги, але є інші продуценти: лімфоцити крові, природні кілери, гранулоцити крові, Т-лімфоцитарні клітинні лінії. Головними індукторами синтезу ФНП-α вважаються бактерійний ліпополісахарид та інші компоненти мікроорганізмів. Крім того, роль індукторів можуть узяти на себе інші цитокіни: IL1, IL2, інтерферон-α /β, GM-CSF. Значно менші кількості ФНП-α можуть продукувати деякі пухлинні клітки у відповідь на різні стимули.

Інтерферон-гамма (ІНФ-γ) Найважливішим прозапальним цитокіном є інтерферон-гамма (ІНФ-γ), який продукується активованими Т-лімфоцитами і активованими природними кілерами (NK). Продукція ІНФ-γ Т-лімфоцитами запускається при розпізнаванні комплексу антигенного пептиду з власними молекулами гістосумісності (МНС І або ІІ класів) і регулюється іншими цитокінами: типовим стимулятором - IL-2 і типовим інгібітором - IL-10.

Протизапальні цитокіни

Інтерлейкін 4. До протизапальних цитокінів відноситься інтерлейкін 4 (IL-4), який продукується переважно Т-хелперами 2 (Тh2). Крім того, обмежена здатність до вироблення IL-4 була виявлена у тучних клітин, базофілів, В-лімфоцитів і стромальних клітин кісткового мозку.

Основна функція IL-4 - це контроль проліферації, диференціації та функцій В-лімфоцитів, тобто антитільної відповіді. IL-4 може активувати і Т-лімфоцити, що задіяні у алергічній реакції клітинного типу.

Інтерлейкін 13 (IL-13). Цей цитокін є продуктом активованих Т-лімфоцитів: як CD4+, так і CD8+. Серед CD4+ Т-лімфоцитів цей цитокин продукують і Th1, і Th2. По біологічній активності IL-13 має багато загального з IL-4 в тому, що стосується дії на В-лімфоцити і моноцити, макрофаги.

Трансформуючий ростовий чинник-β - плеотропний і мультифункціональний цитокін продукується багатьма клітинами, включаючи моноцити, макрофаги, активовані Т- і В-лімфоцити та ендотеліальні клітини.

Імуноглобуліни

Імуноглобуліни (антитіла). Продуктами гуморальної імунної відповіді є специфічні антитіла - імуноглобуліни.

У сироватці здорової людини близько 65% загального білка складає альбумін, а решта білку - імуноглобуліни (Ig). Це крупні, складно побудовані молекули глікопротеїнів, що складаються з важких і легких поліпептидних ланцюгів.

Біологічні властивості імуноглобулінів. Молекула імуноглобуліну (антитіла) виконує два типи функцій: скріплення антигену на основі специфічного розпізнавання епітопа антигена паратопом антитіла і ефекторні функції. Розпізнавання і скріплення антигенних епітопів є функцією варіабельних ділянок імуноглобуліну, а ефекторні функції визначаються константною ділянкою. Скріплення антигену приводить до конформаційних змін в константній ділянці, які відбиваються на ефекторних функціях антитіл: зв'язуванні комплементу, взаємодії з FCR, експресії аллоантигенів та ін.

Фізичні, антигенні і функціональні відмінності між константними ділянками визначають 5 основних класів важких ланцюгів — М, G, А, Е і D і відповідні їм 5 класів імуноглобулінів. У більшості вищих біологічних видів присутні антитіла всіх 5 класів.

IgM. В процесі еволюції антитіла класу IgM з'явилися першими. Вони ж першими синтезуються у відповідь на первинну антигенну стимуляцію, тобто IgM є маркерами первинної імунної відповіді. Оскільки вони мають пентамерну структуру з 10 активними центрами, то вони ефективні в скріпленні і аглютинації мікроорганізмів. Секретуються В-лімфоцитами на 4 – 5 добу після стимуляції антигеном.

IgG — антитіла класу IgG при імунній відповіді з'являються в сироватці услід за IgM. Мають здатність активно зв'язуватися своєю Fc-ділянкою з Clq і рецепторами фагоцитів. Поступають в позасудинні простори і (через плаценту) до плоду. Більшість біологічних видів мають декілька підкласів IgG. IgG синтезуються зрілими T-лімфоцитами у результаті специфічної адаптивної імунної відповіді і з'являються у крові через 14 – 16 днів з моменту антигенної стимуляції і досягають максимуму на 21 – 24 день.

IgA — основні антитіла, що містяться в секреті, в легенях, кишечнику, сечі. Мають додаткову структуру — секреторний компонент, що оберігає молекулу антитіла від розщеплювання. Основна функція IgA — запобігати проникненню антигенів із зовнішніх поверхонь у тканини.

IgE здатні через Fc-фрагмент зв'язуватися з тучними клітками і стимулювати їх дегрануляцію.

IgD діють на поверхні В-клітин, виконуючи регулюючі функції.

Неспецифічний (вроджений імунітет)

При виникненні необхідності захистити організм, наприклад при попаданні в нього інфекційного збудника, в першу чергу вступають чинники природженого (природного) імунітету.

Природжений неспецифічний (природний) імунітет - це, перш за все, механічні бар'єри і фізіологічні чинники, які перешкоджають проникненню інфекційних агентів в організм.

Природні бар'єри - чинники природної резистентності організму, перешкоджають проникненню в організм збудників захворювань. До головних природних бар'єрів в організмі людини належать:

1. Шкіра і слизові оболонки (включаючи продуковані ними екзосекрети).

2. Гістогематичні (гемато-енцефалічний) та гістолімфатичні бар'єри, включаючи дренажну функцію лімфатичних вузлів. Стримувальна роль - перешкоджання гематогенному проникненню збудника у тканини у випадках бактеріемії при сепсисі; захист від агресії імунної системи " забар'єрних" органів — головного мозку, щитоподібної залози, яєчка, ока, комплексу " плацента-плід".

3. Целюлярний бар'єр, який забезпечується оболонками клітин.

4. Ядерний бар'єр, який захищає генетичну інформацію клітин.

Хімічні фактори стримування розмноження патогенної флори:

1. Низька рН шлункового соку.

2. Органічні і жирні кислоти, які містяться у секреті потових і сальних залоз, згубно діють на більшість патогенних бактерій і грибків. Секрет залоз ще й протидіє прикріпленню мікроорганізмів до клітин епітелію та зумовлює їх механічне змивання.

3. Деполімерази нуклеїнових кислот (ДНК-ази, РНК-ази), здатні захистити генетичну інформацію шляхом руйнування чужих, у першу чергу — вірусних нуклеїнових кислот.

Фільтрувальна здатність печінки, селезінки і лімфатичних вузлів.

До неспецифічних чинників резистентності можна віднести такі фізіологічні функції, як чхання, блювота, пронос, які також сприяють елімінації патогенних агентів з організму. Сюди ж слід віднести такі фізіологічні чинники, як температура тіла, концентрація кисню, гормональний баланс. Наприклад, збільшення продукції кортикостероїдів пригнічує запальні процеси і знижує резистентність організму до інфекції. Відомо, наприклад, що при аутоімунних захворюваннях або кризі відторгнення пересаджених органів під впливом лікування великими дозами кортикостероїдів у пацієнтів розвивається підвищена чутливість до інфекційних агентів.

Наступним компонентом (ланкою) природженого імунітету є клітинний, який включає мононуклеарні фагоцити (моноцити, тканинні макрофаги), гранулоцити – нейтрофіли, еозинофіли, базофіли (периферичної крові і тканинні, або тучні клітини), а також кілерні клітини – природні (NK-клітини), просто кілерні (K-) і лімфокінактивовані кілерні клітини (ЛАК-клітини).

Моноцити периферичної крові і тканинні макрофаги походять з полипотентної стволової клітини. Потрапивши в кров'яне русло моноцити протягом 2–3 діб розселяються в тканини, де вони перетворюються на тканинні макрофаги.

Основною функцією тканинних макрофагів і, одночасно, надзвичайно важливим механізмом природженого імунітету є фагоцитоз.

Фагоцитоз – процес поглинання чужорідного матеріалу, пошкоджених клітин, їх руйнування і виведення з організму. Найбільш інформативними методиками визначення фагоцитозу є фагоцитарне число (Фч) та відсоток фагоцитозу (Фп).

Процес завершеного фагоцитозу включає декілька етапів: 1) активацію клітини, що фагоцитує; 2) хемотаксис, тобто її просування у напрямку до об'єкту, який викликав її активацію; 3) прикріплення до даного об'єкту (адгезія); 4) власне заковтування цього об'єкту; 5) переварювання, або процесінг, поглиненого об'єкту.

При незавершеному фагоцитозі не відбувається переварювання мікроорганізмів усередині фагоциту. При цьому фагоцитовані мікроорганізми виживають і можуть тривало залишатися у вторинних лізосомах.

При завершеному фагоцитозі після достатньо тісного прикріплення (адгезії) клітини, що фагоцитує, до клітини-мішені вона поглинає об'єкт фагоцитозу. При цьому утворюється так звана фагосома, або фагоцитарна вакуоль, яка формується за рахунок мембрани клітини, що фагоцитує, навколо частинки, що поглинається. Така фагосома просувається всередині цитоплазми клітки у напрямку до лізосоми, і мембрани цих двох вакуолей зливаються в одну вакуоль – фаголізосому. Після утворення фаголізосоми починається процес переварювання поглиненого чужорідного матеріалу. Вміст лізосомальних гранул вельми важливий для руйнування поглиненого матеріалу і знищення мікроорганізмів. Лізосомальні гранули бувають двох типів: а) первинні, які містять багато гідролітичних ферментів, мієлопероксидазу, лізоцим і катіонні білки; б) вторинні (специфічні), яких більше, ніж первинних і які містять лужну фосфатазу, лактоферин і лізоцим.

Вміст первинних і вторинних гранул при руйнуванні клітин-фагоцитів може потрапляти в інтерстиціальний (проміжний) простір. Цей процес називається екзоцитозом, він характеризується пошкодженням тканин і запаленням.

Речовиною, яка підсилює фагоцитоз за рахунок опсонізації, є фібронектин – глікопротеїн, який зв'язується з мікроорганізмами, і до якого на поверхні нейтрофілів і макрофагів є рецептор за рахунок чого відбувається скріплення мікроорганізмів, оброблених фібронектином.

Велике значення в механізмі природного імунітету мають кілерні клітини. До них відносяться натуральні кілерні (NK-клітини), просто кілерні (K-клітини) і лімфокінактивовані кілерні (ЛАК-клітини).

Загальною особливістю NK- і K-клітин є здатність розчиняти клітини-мішені без попередньої сенсибілізації, що відрізняє їх від цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів. Морфологічно природні килерні клітини великого розміру, з азурофільною зернистістю і низькою щільністю, на підставі чого їх відносять до великих гранулярних лімфоцитів.

Клітинами-мішенями для NK-клітин є практично всі клітини, що містять ядро, проте найбільшу активність NK-клітини проявляють по відношенню до пухлинних і уражених вірусом клітин. Оскільки для руйнування клітин-мішеней NK-клітинам не потребується участі антитіл і присутності комплементу, то цей тип цитолізу отримав назву спонтанної клітинно-опосередкованої цитотоксичності.

Роль NK-клітин в організмі полягає в захисті від розвитку пухлин, інфекційних захворювань, що, по суті, є функцією імунного нагляду.

Просто кілерні – К-клітини. Вони несуть на своїй поверхні рецептори до Fc-фрагменту IgG і здатні до антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності. К-клітини беруть участь у розвитку аутоімунних захворювань – системного червоного вовчаку, гломерулонефриту, хронічного гепатиту. К-клітини хворих на хронічний гепатит мають здатність знищувати ізольовані гепатоцити. Встановлена важлива роль К-клітин при сальмонельозі, дизентерії, онкологічних захворюваннях і в реакції відторгнення трансплантату. Ці дані лягли в основу виділення особливого типу імунологічних реакцій, опосередкованих антитілами і К-клітинами.

Система неспецифічного захисту діє перед першим бар'єром (неспецифічні секреторні імуноглобуліни, лізоцим) та між першим і другим бар'єрами (система комплементу, лізоцим, еозинофільна, К- і NK-цитотоксичність, фагоцитоз).

Цитотоксичні T-лімфоцити (СD8+ кілери) знищують клітини, що несуть чужорідні антигени в комплексі з MHC I класу. Зв'язуючись з поверхнею цих клітин, вони виділяють цитотоксини (перфорин і гранзими), які викликають цитоліз даних клітин, при цьому самі Т-кілери залишаються життєздатними.

Молекули, що несуть характерні для антиген-розпізнаючих клітин (цитотоксичних T-лімфоцитів СD8+, Т-супресорів, Т-хелперів) ознаки клітин «господаря» були вперше виявлені в лейкоцитах (фагоцитах) і отримали назву молекули HLA I і II класу (від англ. human leucocyte antigen). У подальшому дані молекули (антигени) були знайдені у всіх клітинах організму і перейменовані в молекули MHC I і II класу.

Нейро-ендокринно-імунна вісь. Зміна активності імунної системи викликає зміни в нейро-ендокринній системі. Наприклад, деякі медіатори, що синтезуються в ній у відповідь на проникнення антигену, впливають на продукування кортикостероїдів. В той же час характер імунної відповіді безпосередньо залежить від гормонів тимусу, контролюючих «поведінку» Т-лімфоцитів. Опосередкований вплив нейро-ендокринної системи наочно виявляється при так званій холодовій алергії, коли дію на регуляторний центр гіпоталамуса обумовлює зрушення в синтезі гормонів, що і стимулює розвиток алергічної реакції.

Імунна відповідь починається з розпізнавання чужорідного антигена, тобто його зв'язування із специфічним рецептором на мембрані зрілого лімфоцита. Такі специфічні рецептори існують на мембранах лімфоцитів до зустрічі з антигеном.

До антигенів слід віднести речовини, що мають двома властивостями: 1) імуногенністю – здатністю індукувати специфічну імунну відповідь внаслідок чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенністю – здатністю специфічно реагувати з антитілами або клітинами, які продукувалися на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, тоді як антигени не завжди здатні бути імуногенами.

Антигени, що не мають імуногенності, носять назву гаптену. Гаптен сам по собі не здатний індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але вони здатні з ними реагувати. Крім того, гаптен, що є молекулою з малою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатний викликати імунну відповідь, проте, при з'єднанні з великою білковою молекулою (яка в даному випадку називається носієм) вони набувають імуногенних властивостей. Носіями таких молекул можуть бути альбумін, глобуліни або синтетичні пептиди.

Епітоп, або антигенна детермінанта – це місце на антигені або усередині нього, яке специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули та індукує антитільну відповідь. Зазвичай епітопи надзвичайно малі по розмірах і складають 4–5 амінокислотних або моносахаридних залишків. Антигени мультивалентні, тобто мають, як правило, велику кількість епітопів, до кожного з яких в організмі продукуються свої специфічні антитіла.

Величезну їх різноманітність забезпечує широкий спектр клонів лімфоцитів і можливість розпізнати будь-який чужорідний антиген. Специфічне розпізнавання і скріплення антигену з антиген-розпізнаючим рецептором спричиняє активацію лімфоциту, яка проявляється його посиленою проліферацією (клональною експансією), тобто накопиченням клону антигенспецифічних лімфоцитів, і подальшим диференціюванням лімфоцитів з придбанням ними ефекторних функцій. Результатом ефекторної фази імунної відповіді є елімінація антигену за участю активованих лімфоцитів, їх продуктів, а також інших клітин і механізмів неспецифічного захисту, що залучаються лімфоцитами в специфічну імунну відповідь: клітин, що фагоцитують, NK-клітин, системи комплементу.

Імунна відповідь зазвичай розвивається у декілька етапів.

1. Представлення антигена. Якщо антиген корпускулярний (мікроб або інша частинка), то він захоплюється макрофагами і перетравлюється у фагосомі. Невеликі пептиди знову експресуються на мембрані в комплексі з HLA-DR антигеном II класу і представляється Т-хелперам (I сигнал). Одночасно макрофаг активується і виділяє IL-1 та інші цитокіни, що активують Т-хелпери (II сигнал). Макрофаги, що стимулюються бактеріями, виділяють IL-12, що підсилює диференціювання T-хелперів в Th1. Якщо антиген представляють В-лімфоцити, то виникають Th2.

2. Індуктивна фаза. Th1, і/або Th2, отримавши 2 сигнали від макрофагів, виділяють відповідний набір цитокінів, які стимулюють проліферацію Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів. Причому активуються В-лімфоцити, що мають мономірний IgM як рецептор, який відповідає цьому антигену, тобто наступає селекція і виборча стимуляція В-лімфоцитів.

3. Ефекторна стадія. В-лімфоцити перетворюються на плазматичні клітини, що синтезують антитіла, специфічність яких збільшується у нащадків клітин, що діляться (феномен наростання афінітету B-лімфоцитів). Паралельно виникають антигенспецифічні Т-ефектори, що несуть на своїй поверхні антигенспецифічні ТРК. У результаті під впливом антигенів в організмі утворюються антитіла та імунні Т-клітини.

Одночасно з розвитком імунної відповіді стимулюються механізми і клітини супресори, що її гальмують. Тому через певний час в нормі імунна реакція затихає. У організмі залишається імунологічна пам'ять: Т-і В-клітини пам'яті.

II стадія - через 10-14 доби після контакту з антигеном в сироватці крові з'являються IgM і IgG.

III стадія - рівень антитіл залишається постійним.

IV стадія займає місяці і характеризується поступовим зниженням рівня антитіл.

Вторинна імунна відповідь розвивається при повторному контакті з антигеном, при цьому утворюються імуноглобуліни класу G. Антитіла, головним чином IgG, з'являються швидше і у вищому титрі, ніж при первинній імунній відповіді.

Специфічний імунітет

Придбаний специфічний (адаптивний) імунітет реалізується лімфоцитами, і його також можна розділити на два компоненти (ланки); клітинний і гуморальний.

Розрізняють дві основні форми специфічної імунної відповіді: гуморальна та клітинна.

Гуморальна імунна відповідь здійснює продукцію специфічних антитіл у відповідь на дію чужорідного антигену. Основну роль в реалізації гуморальної відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антитілопродуценти. Проте В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антиген-презентуючих клітин.

При розвитку гуморальної відповіді В-лімфоцит може отримати мікробний пептид різними шляхами:

- Отримання розчинного антигену з навколишньої мікросфери. Пептид не вимагає додаткової обробки, оскільки це вже зроблено іншою клітиною. Відбувається селекція антигеном В-лімфоцита (В-лімфоцитів), що має передіснуючі γ -глобулінові рецептори на своїй поверхні, найбільш специфічні до даного антигену.

- Отримання розчинного антигену за допомогою γ -глобулінового рецептору, його подальший процесинг усередині В-лімфоциту і появлення на мембрані В-лімфоциту в комплексі з MHC II класу.

- Отримання антигену з поверхні макрофага. Селекція В-лімфоцитів по γ - рецепторах. Процесинг антигену у В-лімфоцитах і його представлення Т-лімфоцитам.

MHC II класу макрофага презентує антиген Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-4, що продукується нейтрофілами, тучними клітинами, базофілами, еозинофілами, Т-хелпер трансформується в Т-хелпер 2 класу, що індукує гуморальний тип імунної відповіді. Найважливішими з інтерлейкінів, що продукуються цими лімфоцитами, є IL-4, 5, 6, 10, що різко стимулюють проліферацію вибраних в результаті селекції В-лімфоцитів. Синтезовані трансформованими В-лімфоцитами (плазмоцитами) антитіла специфічні до даного антигену. Гуморальний тип відповіді найбільш важливий відносно позаклітинно розташованих мікробів. Антитіла підсилюють їх поглинання і переварювання фагоцитами.

Особливості специфічного імунітету полягають в тому, що Т- і В-лімфоцити забезпечені спеціальними інструментами – розпізнаючими антиген-рецепторами, за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигена, диференціювання (відокремлювання) свого (self) від чужого (non-self). Потім, при необхідності, включаються механізми продукції антитіл – імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, що специфічні по відношенню до антигенів, що викликали їх утворення.

Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, яка формується у міру стихання імунної реакції. Імунологічна пам'ятьполягає в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званою вторинною імунною відповіддю - швидшою і сильнішою.

Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клону довгоживучих клітин пам'яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним.

Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формування імунологічної толерантності, тобто відсутністю відповіді на власні антигени організму (аутоантигени). Така толерантність отримується організмом в період внутрішньоутробного розвитку, коли функціонально незрілі лімфоцити, потенційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що приводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція).

Клітинна (клітинно-опосередкована) імунна відповідь здійснюється шляхом накопичення в організмі клону Т-лімфоцитів, що несуть специфічні для даного антигену антиген-розпізнаючі рецептори і відповідають за клітинні реакції імунного запалення, гіперчутливості сповільненого типу, в яких окрім Т-лімфоцитів беруть участь макрофаги.

Особливості клітинної імунної відповіді полягають у наступному:

- Пусковою ланкою у формуванні клітинного типу імунної відповіді є продукція макрофагом, усередині якого йде процесинг антигена, інтерлейкіну IL-12.

- На мембрані зрілих Т-лімфоцитів є антиген-розпізнаючий рецептор з антигенною специфічністю, не залежною від того, чи зустрічався раніше організм з даним антигеном чи ні.

- Зустріч Т-лімфоциту з антигеном включає етап антигензалежного диференціювання Т-лімфоциту (на відміну від антигеннезалежного, який пройшов у тимусі).

- Розпізнавання специфічного антигену приводить до активації Т-лімфоциту і подальшої його проліферації, що закінчується появою в організмі великої кількості (клону) Т-лімфоцитів певної специфічності, здатної реалізовувати специфічну імунну відповідь.

Для розпізнавання крупної чужорідної (бактерійні та інші клітки, віруси) або аутологічної структури Т-лімфоцитам необхідний проміжний етап, на якому макрофаг або інша антигенпредставляюча клітина спеціальним чином " готує" чужорідний матеріал для розпізнавання. Цей процес підготовки носить назва процесингу (переварювання) і полягає у ферментативному розщеплюванні поглиненого макрофагом чужорідного матеріалу. Окремі блоки, що утворюються в результаті процесингу, або пептиди, є певної довжини амінокислотні залишки – епітопи чужорідного антигену. Ці пептиди і здатні розпізнавати Т-лімфоцити в той момент, коли вони потрапляють на мембрану макрофага у поєднанні з молекулами головного комплексу гістосумісності (MHC).

Субпопуляція Т-лімфоцитів, що несе на своїй поверхні кластер диференціювання CD8+, відноситься до Т-кілерів / супресорів. Така подвійна назва означає, що ця субпопуляція Т-лімфоцитів може диференціюватися або в Т-кілер (цитотоксичний Т-лімфоцит), або в Т-супресор і виконувати різні функції залежно від потреб організму.

CD8+ Т-кілер – основна ефекторна клітина клітинно-опосередкованого імунітету, яка здійснює лізис мішеней, забезпечує генетичну постійність внутрішнього середовища організму. CD8+ лімфоцити, виконують цитотоксичні функції, беруть участь в механізмах відторгнення аллотрансплантатів, реакціях аутоімунітету, руйнують вирусінфіковані і пухлинні клітки.

У периферичній крові і у вторинних лімфоїдних органах Т-кілер знаходиться в стані спокою, – так звана зріла клітка, що покоїться, CD8+. Для того, щоб відбулося її диференціювання в зрілий Т-кілер, здатний здійснювати кілінговий ефект, необхідно, щоб CD8+ Т-клітинарозпізнала чужорідний антиген і створила клон специфічних Т-кілерів, здатних надати цитотоксичний ефект.

Для розпізнавання чужорідного антигена у CD8+ Т-клітині є Т-клітиний антигенрозпізнаючий рецептор в комплексі з СDЗ-структурою. CD8+Т- клітина (кілер) розпізнає не весь чужорідний антиген, а його блоки, так звані домінантні пептиди, які знаходяться на поверхні антигенпрезентуючої клітки у поєднанні з молекулами MHC I класу. За допомогою MHC I класу презентуються екзогенні пептиди, утворені з внутріклітинних паразитів, вірусів. CD8+Т- клітина (кілер) виконує цензорну функцію, що дозволяє імунній системі здійснювати контроль за постійністю внутрішнього середовища організму.

Таким чином, MHC I класу макрофага презентує пептид (антиген) Т-хелперу (CD4). Під впливом IL-12, що продукується цим же макрофагом, Th трансформується в Th1. Після розпізнавання чужорідного пептиду CD8+Т- клітина (кілер) повинна отримати додатковий сигнал від CD4+ клітки (хелпера), який дозволить їй ділитися, внаслідок чого з однієї клітки утворюється клон (група) клітин, що мають одну специфічність і реалізують клітинну імунну відповідь.

IFN-γ є найважливішим з цитокінів, що виділяються Th1. Він активує контакт Т-кілера CD8 з рецептором MHC I класу макрофага, на якому представлений той же антиген. Th1, що виділяє IL-2, стимулює проліферацію таких, вже антигенспецифічних Т-цитотоксичних лімфоцитів (Т-кілерів).

Головною функцією Т-кілерів в протиінфекційному захисті є знищення соматичних кліток організму, усередині яких знаходиться збудник, а на поверхні - комплекс MHC I класу - антиген збуднику. При прямому контакті з такою клітиною Т-кілер виділяє гранули, що містять білки - перфорин, гранзим. Перфорин вбудовується в мембрану соматичної клітки, утворює в ній канали «пори» і може діяти як мембраноатакуючий білок. Гранзим (серінові протеінази) індукує один з варіантів апоптозу і загибель соматичної клітини разом з мікробами, що знаходяться в ній.

CD4+ Т-лімфоцити-хелпери можуть розпізнати ч