Интеграция синаптических входов

Если возбуждающий синапс «силен», то потенциал действия пресинаптического нейрона вызывает потенциал действия постсинаптического нейрона. Однако, если возбуждающий синапс «слаб», то возбуждающий постстинаптический потенциал (EPSP) не достигает порога инициации потенциала действия.

В головном мозге каждый нейрон получает множество сигналов от различных нейронов и если к нейрону одновременно приходят несколько возбуждающих сигналов, то нейрон суммирует эти сигналы, что обеспечивает усиление пресинаптического потенциала действия, которого достаточно для инициации постсинаптического потенциала (суммирование).

С другой стороны, пресинаптический нейрон, высвобождающий ингибиторный нейромедиатор такой как ГАМК, может вызывать ингибиторный постсинаптический потенциал в постсинаптическом нейроне, снижая его возбудимость. Сила синапса определяется как изменение трансмембранного потенциала в результате активации постсинаптических рецепторов нейромедиаторов. Это изменение вольтажа известно как постсинаптический потенциал и прямое действие ионных токов через постсинаптические ионные каналы. Изменение синаптической силы кратковременным (циркуляция возбуждение) и долговременным (формирование или блокирование синапсов). Обучение и память связана с долговременными изменениями структуры синапсов механизмом синаптической пластичности.

Возбуждающий постсинаптический потенциал

Возбуждающий постсинаптический потенциал (excitatory postsynaptic potential, EPSP) — изменение мембранного потенциала постсинаптических нейронов вследствие стимуляции рецепторов возбуждающих нейротрансмиттеров. Наиболее изучены норадреналин и ацетилхолин.

Ингибиторный постсинаптический потенциал

Ингибиторный постсинаптический потенциал (inhibitory postsynaptic potential, IPSP) — изменение мембранного потенциала постсинаптических нейронов вследствие стимуляции рецепторов ингибиторных нейротрансмиттеров.

164. Норадреналин выделяется адренергическими нейронами центральной и симпатической нервной системы. Действие норадреналина осуществляется через адренергические рецепторы нейронов и периферических тканей. Синтез Норадреналин синтезируется из предшественников в несколько этапов.

1. Окисление тирозина с образованием диоксифенилаланина (ДОФА).

2. Декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина.

3. Гидроксилирование дофамина с образованием норадреналина.

Деградация

Норадреналин разрушается до различных метаболитов:

● норметанефрин посредством катехол-O-метилтрансферазы (COMT);

● 3, 4-дигидроксиминдальная кислота посредством моноаминоксидазы (MAO);

● 3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота посредством MAO;

● 3-метокси-4-гидроксифенилгликол посредством MAO.

Везикулярный транспорт

Между этапами декарбоксилирования и гидроксилирования норадреналин переносится в везикулы посредством везикулярных транспортеров моноаминов.

Высвобождение

Высвобождение норадреналина из везикул модулируется α 2-адренорецепторами — отрицательная обратная связь.

Рецепторы

Адренергические рецепторы — класс G-протеин-ассоциированных рецепторов. В зависимости от фармакологических агонистов этих рецепторов выделяют 2 главные группы рецепторов: α -адренорецепторы (α 1- и α 2-адренорецепторы) активируемые фенилэфрином и β -адренорецепторы (β 1, β 2 и β 3) активируемые изопреналином.

● α 1-Адренорецепторы сопряжены с Gq-протеином, активирующим фосфолипазу C. Фосфолипаза C расщепляет фосфатидилинозитол и высвобождает инозитолтрифосфат, который стимулирует выход Ca2+ из эндоплазматического ретикулума. Таким образом, стимуляция α 1-адренорецепторов вызывает высвобождение нейромедиаторов и сокращение гладких миоцитов.

● α 2-Адренорецепторы сопряжены с Gi-протеином, поэтому их стимуляция ингибирует аденилатциклазу, что приводит к снижению продукции цАМФ.

Поэтому стимуляция α 2-адренорецепторов вызывает сокращение гладких миоцитов и ингибированием высвобождения нейротрансмиттера.

● β -Адренорецепторы сопряжены с Gs-протеином, поэтому их стимуляция активирует аденилатциклазу, продуцирующую цАМФ.

Ацетилхолин

В периферической нервной системе ацетилхолин стимулирует сокращение мышц. Ацетилхолин вызывает открытие лиганд-открываемых натриевых каналов клеточной мембраны. Вход Na+ вызывает сокращение мышц. В то же время, сократимость кардиомиоцитов снижается. Эти различия обусловлены разными типами рецепторов ацетилхолина.

В автономной нервной системе ацетилхолин высвобождается во всех пре- и постганглионарных парасимпатических нейронах, во всех преганглионарных симпатических нейронах, некоторых постганглионарных симпатических нейронах (например, в потовых железах). В центральной ЦНС ацетилхолин выполняет функцию нейромедиатор.

Синтез и деградация

Ацетилхолин синтезируется посредством холинацетилтрансферазы из холина и ацетил-КоА. Ацетилхолинэстераза (холинэстераза) превращает ацетилхолин в неактивные метаболиты холин и ацетат.

Рецепторы

Существуют два основных класса рецепторов ацетилхолина: возбуждаемые никотином Н-холинэргические рецепторы (nAChR) и возбуждаемые мускарином М- холинэргические рецепторы (mAChR).

● Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются ионотропными каналами, проницаемых для ионов Na+ и K+. Стимуляция Н-холинорецепторов вызывает деполяризацию мембраны клетки-мишени. Десенситизация Н-холинорецепторов обусловлена фосфорилированием их субъединиц посредством PKA и PKC.

● Мускариновые рецепторы являются метаботропными рецепторами ассоциированными с G-белками. Стимуляция М-холинорецепторов вызывает биохимические каскады, сопряженные с продукцией вторичных посредников и открытием ионных каналов.

165. Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК, GABA) — главный тормозной нейротрансмиттер центральной нервной системы и сетчатки. ГАМК является непротеиногенной аминокислотой. ГАМК в синапсах головного мозга через стимуляцию специфических трансмембранных рецепторов пре- и постсинаптических нейронов. Стимуляция ГАМК-рецепторов вызывает открытие ионных каналов, обеспечивая вход ионов Cl− в нейрон или выход из нейрона ионов K+. Это вызывает гиперполяризацию мембраны клетки. Известны 3 вида рецепторов ГАМК — ионотропные ГАМКA- и ГАМКC-рецепторы, сопряженные с ионными каналами и метаботропные ГАМКB-рецепторы, сопряженные с G-протеинами.

Синтез

ГАМК синтезируется из глутамата посредством глутаматдекарбоксилазы, использующей пиридоксальфосфат (активная форма витамина B6) в качестве кофермента.

Распад

ГАМК подвергается трансаминированию, а затем окислению с образованием сукцината (янтарной кислоты), которая вступает в цикл трикарбоновых кислот.

Рецепторы ГАМК

● ГАМКA и ГАМКC являются ионотропными рецепторами, стимуляция которых вызывает открытие Cl− -каналов.

● ГАМКB-рецепторы являются метаботропными трансмембранными рецепторами, стимуляция которых активирует протеина Gs и затем аденилатциклазу с повышением продукции цАМФ, которая открывает K+-каналы.

Общим эффектом стимуляции рецепторов ГАМК является гиперполяризация постсинаптической мембраны нейронов с предотвращением развития потенциала действия.

Глицин

Глицин — протеиногенная аминокислота и ингибиторный нейротрансмиттер в центральной нервной системе, особенно в спинном мозге, стволе мозга и сетчатке.

Синтез

● Глицин синтезируется из аминокислоты серина с участием тетрагидрофолата посредством фермента серингидроксиметилтрансферазы.

● Из CO2 и NH4 с участием тетрагидрофолата и НАД+ посредством глицинсинтазы.

Деградация

● Глицин разрушается глицин-расщепляющим ферментом с образованием CO2 и NH4 с участием тетрагидрофолата и НАДH+.

● Превращение глицина в серин посредством серингидроксиметилтрансферазы. Затем серин посредством сериндегидратазы превращается в пируват.

Рецепторы

Стимуляция ионотропных рецепторов глицина GlyR вызывает открытие − -каналов с развитием ингибиторного постсинаптического потенциала (IPSP) и Cl гиперполяризации.

166. Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) образован церебральными эндотелиоцитами и глией. ГЭБ обеспечивает гомеостаз центральной нервной системы, которая отделена от системного кровотока.

Морфология и функция ГЭБ

ГЭБ образован сложной клеточной системой эндотелиоцитов, астроглии, перицитов, периваскулярных макрофагов и базальной пластинки. Отростки астроцитов контактируют с эндотелием и погружены в базальную пластинку в месте с перицитами и периваскулярными макрофагами. Перициты являются сократительными клетками и окружают церебральные капилляры отростками. Перициты могут влиять на целостность капилляров и подавлять фагоцитоз эндотелиоциами, ограничивая проницаемость ГЭБ для некоторых веществ. Церебральный эндотелий содержит узкие межклеточные плотные структуры, образуемые пояски типа zonula occludens. Межклеточные структуры могут парацеллюлярно транспортировать гидрофильные вещества через церебральный эндотелий. В эндотелии ГЭБ экспрессируется P-гликопротеин (P-glycoprotein, Pgp) и протеины множественной лекарственной резистентности (multiple drug resistance, multidrug resistance, MDR). MDR1 и Pgp локализуются на люминальной поверхности церебрального эндотелия и удаляют в кровь ксенобиотики.

Помимо анатомического барьера, церебральный эндотелий формируют метаболический барьер посредством моноаминооксидазы A и B, катехол-O-метилтрансферазы и псевдохолинэстеразы. Эти энзимы осуществляют деградацию нейромедиаторов. Дополнительным барьером служит система нейтрализации лекарств в микрососудах, сосудистого сплетения, лептоменингеальной оболочке и околожелудочковом органе (circumventricular organ). К этой системе относятся гемопротеины P-450, P-450-зависимые монооксигеназы, НАДH-цитохром P-450-редуктазы, УДФ-глюкуронозилтрансферазы, щелочные фосфатазы, глутатионпероксидазы, эпоксидгидролазы, моноаминооксидазы, катехол-O-метилтрансферазы и псевдохолинэстеразы. Продукты деградации или биотрансформации удаляются из мозга специфическими транспортными системами ГЭБ или пассивно из паренхимы в цереброспинальную жидкость. ГЭБ имеется в 99 % церебральных капиллярах за исключением областей гематоцереброспинального барьера. К этим областям относятся срединная возвышенность, гипофиз, паутинное сплетение, сосудистое тело, субфорникальный орган и терминальная пластинка.

Механизмы транспорта веществ через гематоэнцефалический барьер

Крупные гидрофильные питательные вещества пересекают ГЭБ посредством селективных транспортеров с затратой энергии. Диффузия веществ через плазматическую мембрану эндотелиоцитов ГЭБ зависит от их гидрофобности, молекулярной массы и заряда. Липофильные вещества быстро диффундируют в нервную ткань. Специфичный транспортер глюкозы ГЛЮТ-1 переносит галактозу и глюкозу и асимметрично экспрессируется в люминальной и базальной мембранах церебрального эндотелия. Идентифицированы транспортеры нейтральных аминокислот (LNAA-система), основных кислот, пуринов, нуклеозидов, тиамина, монокарбоновых кислот и тироидных гормонов. Повреждение гематоэнцефалического барьера При многих заболеваниях, сопровождающихся нарушением целостности ГЭБ, развивается периваскулярное воспаление, усиливается продукция провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул в эндотелии, что усиливает привлечение миграции воспалительных клеток в ЦНС и нарушает транспорт питательных веществ. Это обусловливает гибель клеток нервной ткани.