Проспидин

Для расширения возможностей базисной терапии РА в 1981 году был предложен, апробирован и внедрен в клиническую практику противоопухолевый препарат проспидин. Проспидин относится к новой группе химических соединений - производным диспиротрипиперазания, синтезирован во Всесоюзном научно-исследовательном химико-фармацевтическом институте им. С.Орджоникидзе. Представляет собой белый кристаллический порошок или белую лиофилизированную пористую массу. Растворим в воде, рН - 2% водного раствора 6, 0-7, 0. Выпускается в ампулах и флаконах по 0, 1 г и в виде 30 и 50% мази. Применяется проспидин внутривенно (струйно или капельно), внутримышечно, внутриполостно (внутрибрюшинно, внутриплеврально и т.д.), внутриартериально, пара- и ретробульбарно, эндолифматически и местно. Растворяется непосредственно перед употреблением в изотоническом растворе хлорида натрия или 5% глюкозе 10-20 мг/мл. В растворе глюкозы отмечается лучшая переносимость препарата без потери активности.

Во всех органах препарат обнаруживается через 5 мин после введения. Относительно большая концентрация препарата обнаруживается в легких, кишечнике, костях, коже и поджелудочной железе и минимальное содержание в печени, селезенке и лимфоузлах, что объясняет малую токсичность препарата. Препарат обладает кумулятивными свойствами, в первые сутки с мочой выделяется до 68% проспидина, с калом 7%, за последующие 3-е суток в моче обнаруживается около 13 % препарата.

Наличие в молекуле проспидина четвертичных атомов азота снижает способность препарата проникать через биологические мембраны. C другой стороны показано, что препарат проявляет мембранотропную активность, которая выражается в стабилизации клеточной поверхности, уменьшении ионной проницаемости плазматической мембраны и объемной концентрации клеток. В этом отношении проспидин отличается от алкилирующих агентов, которые не действуют на мембранную проницаемость или оказывают менее выраженное действие на нее.

Всеми без исключения авторами отмечается хорошая переносимость препарата, отсутствие выраженной токсичности, значительная терапевтическая широта, превосходящая другие цитостатические средства в 2-5 раз, связанная с особенностями фармококинетики препарата и отсутствие угнетающего действия на систему кроветворения. Эти свойства проспидина позволяют применять его при исходной лейкопении, без усугубления показателей периферической крови, а результаты стернальной пункции не выявляют признаков депрессии кроветворения, что позволяет применять его в сочетании с другими цитостатиками, в том числе и в амбулаторных условиях.

Проспидин обладает иммунодепрессивным действием, которое установлено в эксперименте по задержке развития контактного аллергического дерматита и сывороточной анафилаксии, снижение титров преципитинов и уровня g-глобулинов, нормализацией белковых фракций крови, а также подавлением активности IgM-антителообразующих клеток мышей при иммунизации их эритроцитами барана. Наличие у проспидина иммунодепрессивных свойств не вызывает однако снижения общей неспецифической резистентности организма, не замедляет скорости заживления ран у экспериментальных животных и не угнетает пролиферацию клеток в регенерирующей печени мышей даже при максимальных дозах. Иммунодепрессивное действие проспидина на иммунные нарушения, свойственные РА, проявляется в нормализации соотношений Т- В-лимфоцитов, и Т-субпопуляций, снижением титров РФ, сывороточных иммуноглобулинов и циркулирующих противосиновиальных антител, уменьшении цитопатической и иммуноглобулинсинтезирующей активности лимфоцитов. В опытах in vitro иммунодепрессивный эффект проявляется в его способности оказывать влияние на рецепторный аппарат Т-и В-лимфоцитов и снижать цитопатическую активность лимфоцитов. Влияние проспидина на функциональное состояние В-лимфоцитов проявляется угнетением синтеза иммуноглобулинов основных классов. Выраженность иммунодепрессивного эффекта проспидина в опытах in vitro приравнивается к действию известного цитостатического препарата циклофосфана. В процессе терапии проспидином происходит положительная динамика иммунологических показателей: снижении титров РФ, уровня антител к синовиальному антигену, ЦИК и иммуноглобулинов. Эти иммунологические показатели могут быть дополнительными лабораторными критериями для назначения проспидина и контроля за его эффективностью.

Установлена самостоятельная противовоспалительная активность проспидина. В процессе его применения у онкологических больных отмечена нормализация лейкоцитоза, снижение СОЭ и температуры. Наличие самостоятельного анальгетического, антиэксудативного и жаропонижающего действия проспидина, не уступающего по этим параметрам другим цитостатическим средствам, подтверждено экспериментальными работами на модели асептического воспаления. Сопоставление противовоспалительной активности проспидина на основании унифицированных критериев противоревматических средств с антилимфоцитарным иммуноглобулином, и другими цитостатиками, а также с D-пеницилламином и НПВП, свидетельствуют, что проспидин обладает сравнимым с ними или даже превосходящим (по отношению к D-пеницилламину) противовоспалительным действием и может приравниваться к НПВП. Это противовоспалительное действие наступает у проспидина позже (8-10-12-е сутки), но сохраняется длительное время после отмены, что отличает проспидин от НПВП и позволяет отнести этот препарат к группе базисных, способность которых сохранять лечебный эффект после отмены считается одним из основных свойств.

Недавно, в клинической офтальмологии была установлена способность проспидина подавлять неоангиогенез, как при системном, так и при локальном применениии. Как показали экспериментальные исследования, ангиогенез (активный рост сосудистой ткани) определяется уже на ранних стадиях РА и играет важную роль в патогенезе болезни, являясь необходимым фактором формирования паннуса и деструктивного артрита. В последние годы появились данные, свидетельствующие о связи маркеров ангиогенеза при РА с прогрессированием и нарушением функции суставов. В открытых контролируемых исследованиях доказана эффективность проспидина при РА и разработана методика поддерживающей терапии. Проспидин применяется при РА внутримышечно, внутривенно и внутрисуставно.

Терапию проспидином рекомендуется начинать в условиях стационара после предварительного дообследования для исключения противопоказаний и определения индивидуальной чувствительности к проспидину путем введения пробной дозы 50 мг проспидина растворенного 2, 5 мл физиологического раствора внутримышечно.

При хорошей переносимости проспидина и выборе внутримышечного пути введения препарат назначается в начальной дозе 100 мг ежедневно. При первых признаках улучшения переходят на введение этой дозы препарата через день, затем через 3 дня, 1 раз в неделю. Поддерживающая доза в амбулаторных условиях составляет 100 мг в неделю внутримышечно. При достижении клинико-лабораторной ремиссии интервалы между инъекциями могут быть удлинены до 2-х недель.

Показанием к применению пульс-терапии проспидином является высокая степень активности РА. В режиме пульс-терапии проспидин назначают по 500 мг внутривенно капельно на 200 мл 5% глюкозы 1 раз в неделю № 4-5 в условиях стационара, с поддерживающей терапией в амбулаторных условиях 500 мг внутривенно капельно 1 раз в месяц или 100 мг в неделю внутримышечно.

Внутрисуставно проспидин вводится в дозе 100 мг на 5 мл физиологического раствора 2 раза в неделю. На курс 4-5 инъекций препарата. Сроки сохранения эффекта колеблется от 6 до 12 месяцев. В дальнейшем этот эффект усиливается и пролонгируется за счет основного иммунодепрессивного и антипролиферативного действия препарата на иммунные механизмы, участвующие в поддержании хронического, продуктивного воспаления в синовиальной мембране. Локальных побочных действий и осложнений после инъекций препарата не отмечалось.

Побочные действия при применении проспидина регистрируются у 30-34% больных. При введении проспидина (особенно внутривенном) возможно появление головокружения, чувство жара, “приливы” к лицу, умеренное снижение артериального давления, что обусловлено слабым спазмолитическим действием препарата. При длительном применении возможно поражение периферической нервной системы в виде парестезий конечностей, повышенной чувствительности к холоду, которые проходят самостоятельно после окончания курса лечения или отмены препарата и указывают на наличие у препарата преимущественно нейтротоксического действия. Поражение почек при применении проспидина встречается редко, носит кратковременный характер в виде умеренной протеинурии и патологии мочевого осадка, однако не выявлено выраженной нефротоксичности в условиях массивной химиотерапии, которая приводила бы к прекращению лечения. Побочные действия, возникающие в процессе применения проспидина у больных РА, являются в основном доброкачественными и проходят после отмены препарата или увеличения интервала мужду его введениями. Проспидин не оказывает угнетающего действия на систему кроветворения и токсичного влияния на паренхиматозные органы. Частота отмены препарата в связи с побочными действиями к 12 месяцам терапии составляет 12, 3%. В сроки наблюдения до 7 лет не установлено канцерогенного или тератогенного действия препарата.

Лабораторными методами контроля за возможными побочными действиями терапии проспидином являются: общий анализ крови с тромбоцитами, определение уровня билирубина и печеночных ферментов АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина сыворотки крови, общий анализ мочи не реже 1 раза в 2 недели.

Противопоказания к применению проспидина обусловлены факторами, нарушающими его фармакокинетику и метаболизм в организме. Его применение противопоказано при индивидуальной непереносимости проспидина, заболеваниях сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации, при нарушении функции печени и почек, вертебро-базилярной недостаточности., беременности, лактации, тяжелых сопутствующих заболеваниях внутренних органов с функциональной недостаточностью, инфекционных заболеваниях.