Азатиоприн

Будучи аналогом естественного пуринового основания гипоксантина, азатиоприн относится к группе антиметаболитов. Этот препарат как таковой биологически неактивен, но в организме он превращается в 6-меркаптопурин, который и оказывает непосредственное лечебное действие. Истинным антиметаболитом является именно 6-меркаптопурин. Он встраивается в молекулы ДНК и РНК вместо их нормального компонента 6-тиогуанина, в результате чего синтез нуклеиновых кислот нарушается, и клетка погибает. При назначении азатиоприна угнетение синтеза РНК и ДНК происходит в основном в активно делящихся клетках, к которым у больных РА и другими иммунными заболеваниями относятся, в частности, иммунокомпетентные клетки - лимфоциты и макрофаги. Вследствие этого угнетается пролиферация данных клеток и тем самым тормозятся вызванные ими иммунные и иммуно-воспалительные реакции. В экспериментальных условиях установлено, что азатиоприн тормозит клеточные иммунные реакции, функцию В-клеток и продукцию антител, снижает антителозависимую цитотоксичность, подавляет активность естественных киллеров. Однако, не может считаться вполне установленным, зависит ли терапевтическое влияние азатиоприна при РА только от его иммунодепрессивного действия, или определенное значение имеют и другие механизмы (прежде всего - противовоспалительный). По своему лечебному эффекту азатиоприн близок метотрексату, но по переносимости, удобству применения и по выраженности достигаемого улучшения уступает ему. Он назначается в суточной дозе 2-2, 5 мг/кг массы тела; чаще всего лечение начинается со 150 мг в день. Первые признаки клинического эффекта заметны обычно через 4-6 недель, иногда позже - к 3-му месяцу. Через 3-4 месяца при хорошей переносимости и явном клиническом улучшении следует попытаться уменьшить дозы до поддерживающих: 100-75-50 мг в день. При недостаточном эффекте этих доз они вновь повышаются. Поддерживающее лечение в случаях достигнутого улучшения может продолжаться несколько лет. У многих больных в результате назначения азатиоприна удается достичь значительного клинического улучшения с уменьшением болевого синдрома, улучшением функции суставов и возможностью уменьшить дозу ранее назначенного преднизолона. Препарат показан также при ревматоидном васкулите и других внесуставных проявлениях РА. Относительно замедляется прогрессирование суставной деструкции. Лабораторные показатели активности болезни часто снижаются. Развитие ремиссий наблюдается сравнительно редко. При полном отсутствии эффекта через 3 месяца препарат следует отменить. Побочные реакции встречаются сравнительно часто и служат причиной отмены у 20-30% пациентов. Они в принципе обратимы и дозозависимы и чаще всего включают тошноту, гастралгии, кожные сыпи, умеренную нейтропению и тромбоцитопению. Реже встречаются стоматит, нарушение менструального цикла, анемия, выпадение волос, понос, гриппоподобный синдром с повышением температуры и болями в мышцах, гепатит с холестазом и повышением уровня трансаминаз, язва желудка. У некоторых пациентов возможно учащение интеркуррентных инфекций, особенно на фоне гемоцитопений; наблюдались случаи возникновения herpes zoster. Тяжелое угнетение функции костного мозга встречается очень редко. Описывались случаи резкой лейкопении в первую же неделю лечения, что рассматривается как чисто индивидуальная идиосинкразическая реакция. Вероятность риска онкологических осложнений при лечении больных азатиоприном считается небольшой и рядом авторов оспаривается.

Азатиоприн, Д-пеницилламин, циклофосфамид в настоящее время применяются редко в первую очередь из-за побочных эффектов и отсутствия достоверных данных о влиянии на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов. Их применяют главным образом у пациентов РА, рефрактерных к метотрексату. Азатиоприн иногда применяют у пациентов пожилого возраста с вариантом начала РА, напоминающим ревматическую полимиалгию, с целью снижения дозы ГК.