Abstract

Introduction. Genetic susceptibility to Type 2 Diabetes (T2D) with a complex mode of inheritance is explained by the presence of multiple gene, each conferring a small moderate contribution the overall risk, as well as by alternative combinations of genes. Due to the success of Genome-Wide Association Study there has been rapid increase in the availability of genetic data for T2D. This allows the collection of large sets of genetic polymorphic loci, which could be key in the understanding of the genetic basis of T2D.

The aim of this study was to determine alleles and allelic combinations that are associated with T2D phenotype.

Methods. We assessed the associations of 96 single nucleotide polymorphisms (SNPs) linked with T2D different pathway components and carbohydrate metabolism abnormalities in 96 Russian patients and 96 normoglycemic controls using Illumina Golden Gate Genotyping Assay (low density DNA chip with 96 SNPs). T2D was defined according to the World Health Organization criteria, 1999. Data were analyzed with the free online statistical program named “Calculator for confidence intervals of odds ratio” (www.gen-exp.ru/calculator_or.php) and APSampler software (https://code.google.com/p/apsampler) for multi-locus association analysis.

Results. On the first stage of the study we detected ten SNPs that can be independently contributing to T2D risk in the Russian cohort, they are rs8050136 (p=0, 05) and rs11642841 (p=0, 04) in FTO gene, rs2943641 (p=0, 02) and rs2943634 (p=0, 03) in IRS1 gene, rs571312 in MC4R gene, rs1470579 (p=0, 04) in IGF2BP2 gene, rs163184(p=0, 03) in KCNQ1 gene, rs11924032 (p=0, 04) in SLC2A2 gene, rs11634397 (p=0, 03) in ZFAND6 gene, rs7172432(p=0, 04) in C2CD4A gene. On the second stage we found a biallelic combination of A allele rs8050136 in FTO gene and A allele rs7172432 in C2CD4R gene that was associated with T2D risk. Remarkable, the combined effect (association) of rs8050136 and rs7172432 was stronger (OR=1, 97; p=0.006) than that of each SNP alone.

Conclusion. The biallelic combination of A allele rs8050136 in FTO gene and A allele rs7172432 in C2CD4R gene can be used as a genetic marker of T2D.

Keywords

genetic markers; type 2 Diabetes; russian population

Название

Полиморфные генетические маркеры сахарного диабета 2 типа в русской популяции

Авторы

К.A. Вахромеева¹, Л.A. Суплотова¹, В.В. Носиков²

Организации

¹ФГБОУ ВПО Тюменский государственный медицинский университет, Тюмень, Российская Федерация

²ФГБУН Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, Российская Федерация

Резюме

Актуальность. В настоящее время сахарный диабет 2 типа (СД2) определяется как полигенное заболевание, развитие которого обусловлено совместным действием многих генов и их комбинаций. В ходе многочисленных исследований генетических основ СД2 во многих популяциях мира установлены несколько десятков рисковых локусов генов, что является важным этапом к более глубокому пониманию механизмов возникновения СД2.

Цель. Изучить ассоциации полиморфных генетических маркеров и их комбинаций с сахарным диабетом 2-го типа в русской популяции Тюменской области.

Материалы и методы. В исследование включены 192 неродственных испытуемых, из которых 96 участников имели СД2, а 96 здоровых индивидов составляли группу контроля. Постановку клинического диагноза СД2 проводили согласно критериям ВОЗ (1999). Генотипирование полиморфных маркеров выполнено по протоколу Bead Сhip Golden Gate с использованием синтезированного ДНК-биочипа (IlluminaInc, США), содержащего 96 однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных в СД2, нарушениями углеводного и липидного обмена, артериальной гипертонией в европейских и азиатских популяциях. Статистический анализ данных проводился с помощью online программы «Калькулятор для расчета статистики в исследованиях " случай-контроль" (https://gen-exp.ru/calculator_or.php) и оригинального программного обеспечения APSampler (https://code.google.com/p/apsampler/), использующее метод Монте-Карло марковскими цепями и байесовскую непараметрическую статистику.

Результаты. На первом этапе исследования установлены ассоциации с развитием СД2 полиморфных маркеров rs8050136 (p=0, 05) и rs11642841 (p=0, 04) гена FTO, rs571312 (p=0, 002) гена MC4R, rs1470579 (p=0, 04) гена IGF2BP2, rs2943641(р=0, 03) и rs2943634 (p=0, 03) гена IRS1, rs163184 (p=0, 03) гена KCNQ1, rs11924032 (p=0, 04) гена SLC2A2, rs11634397 (p=0, 03) гена ZFAND6, rs7172432 (p=0, 04) гена C2CD4A. На втором этапе, в ходе комплексного анализа кумулятивного эффекта носительства комбинаций двух и более рисковых генетических маркеров, выявлена ассоциация с СД2 комбинации аллеля A маркера rs11642841 гена FTO и аллеля A маркера rs7172432 гена C2CD4A. При этом выявленная комбинация аллелей характеризуется большей значимостью ассоциации (OR=1, 97; p=0, 006), чем входящие в сочетание аллели по одиночке (критерий минимального множества аллелей).

Заключение. Комбинацию аллеля А полиморфного маркера rs8050136 гена FTO и аллеля А полиморфного маркера rs7172432 гена C2CD4A можно отнести к дополнительным значимым маркерам генетического риска СД2 в русской популяции Тюменской области.