Эффекторные рецепторы и системы

PKR (РНК-зависимая протеинкиназа) содержит два мотива для связывания dsRNA и киназный домен. Связывание dsRNA приводит к димеризации PKR и самофосфорелированию, после чего фермент способен фосфорелировать фактор элонгации eIF2альфа, что приводит к угнетению трансляции; IkBальфа – освобождает транскрипционный фактор NFkB, и тем самым активирует экспрессию провоспалительных цитокинов и иммунный ответ. Активация PKR способна индуцировать апоптоз клетки.

OAS и RNAseL – комплекс двух ферментов: детектора dsRNA (олигоаденилат синтетаза) и эффектора (RNAseL). Олигоаденилатсинтетаза распознает двуцепочечную РНК, активируется и синтезирует олигоаденилат. Последний активирует зависимую РНКзу, которая димеризуется и разрушает клеточную и вирусную мРНК, что приводит к угнетению репликации и трансляции вирусной РНК.

APOBEC3G – цитидин дезаминаза – является естественным механизмом против ретровирусов (неэффективна протии ВИЧ вследствие активности белка vif). Встраивается в вирионы при сборке и в ходе обратной транскрипции (при новом цикле инфекции) превращает цитидин в урацил. В результате в геном вируса вносятся множественные мутации и репродукция преращается.

DICER – система, распознающая двуцепочечную РНК и разрезающая ее на мелкие фрагменты. Далее хеликаза комплекса разъединяет их и мелкие фрагменты эффективно гибридизируются на одноцепочечных вирусных РНК. Далее полимеразы достраивают их до двухцепочечных, после чего цикл повторяется. Реакция нарастает лавинообразно и способна в короткий срок уничтожить всю вирусную РНК.

Сигнальные рецепторы (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, RIG-I, MDA-5).

ТПР, способные обнаруживать вирусные НК, можно условно разделить на две группы: внеклеточные (ТПР3) и внутриклеточные (ТПР7, 8, 9). Двуцепочечная РНК распознается ТПР3, а также недавно открытыми RIG-I и MDA-5. Одноцепочечная РНК вирусов – ТПР7 и 8. Сигнальные процессы, развивающиеся в клетке после появления в ней вирусной РНК, приводят к появлению нескольких групп транскрипционных факторов: провоспалительные (NFkB, AP-1) и интерферон-регуляторные (IRF). Все они необходимы для начала синтеза интерферона клеткой. В начале инфекции синтезируется преимущественно ИФН-бета, провоспалительные цитокины, Т-клеточные и моноцитарные хемокины, что связано с наличием в клетке только IRF3 (см. рисунок). После синтеза ИФН и его рецепции в клетках появляется полный набор IRF (3, 7), что приводит к значительному синтезу ИФН-альфа (активация различных генов ИФН-альфа), активации генов противовирусных систем и рецепторов клетки, к которым относятся упомянутые выше PKR, OAS/RNAseL, ADAR (аденозиндезаминаза, вносящая множественные мутации в НК вируса), GTPase Mx и INOS (угнетение ферментов, необходимых для репликации вирусов), повышению экспрессии антигенов гистосовместимости (необходимо для нормальной реализации реакций клеточного иммунитета).