Патогенез

Основу патогенеза острого панкреатита составляют процессы местного и системного воздействия панкреатических ферментов и цитокинов различной природы. Ферментную теорию с основной ролью трипсина в патогенезе заболевания считают ведущей. Комбинация нескольких пусковых факторов в рамках полиэтиологичности острого панкреатита - основной момент внутриацинарной активации протеолитических ферментов и аутокаталитического переваривания поджелудочной железы. В цитоплазме ацинарной клетки наблюдается слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз («колокализационная теория»), вследствие которого активируются проферменты с последующим выходом протеаз в интерстиций поджелудочной железы. Активация трипсиногена и переход его в трипсин - мощный активатор всех остальных проэнзимов с формированием каскада тяжёлых патобиохимических реакций. Принципиально важным в патогенезе заболевания представляют преждевременную активацию ферментных систем, причём ранний механизм активации связан с повреждением клеточных мембран и нарушением трансмембранных взаимосвязей.

Один из реально существующих механизмов патогенеза панкреонекроза при повреждении ацинарной клетки - изменение концентрации ионов кальция в клетке и за её пределами, что приводит к активации трипсина. При увеличении концентрации ионов кальция в клетке инициируется внутриклеточный синтез фактора активации тромбоцитов (главного медиатора воспаления).

Другие механизмы аутоактивации ферментных систем в поджелудочной железе: нарушение равновесия в системе «фермент-ингибитор» или дефицит ингибиторов трипсина (альфа-1-антитрипсина или альфа-2-макроглобулина), развивающийся на фоне мутации соответствующего гена.

Трипсин - первичный активатор каскада тяжёлых патобиохимических реакций, но выраженность патологических реакций обусловлена действием интегральной совокупности всех ферментных систем поджелудочной железы (трипсина, химотрипсина, липазы, фосфолипазы А2, эластазы, карбоксипептидазы, коллагеназы и т.д.).

Активированные ферменты поджелудочной железы выступают в качестве первичных факторов агрессии, оказывают местное действие, поступают в забрюшинное пространство, брюшную полость, по воротной вене - в печень, по лимфатическим сосудам - в системный кровоток. Фосфолипаза А2 разрушает мембраны клеток, липаза гидролизует внутриклеточные триглицериды до жирных кислот, которые, соединяясь с кальцием, образуют элементы структуры жирового (липолитического) некроза в поджелудочной железе, клетчатке забрюшинного пространства и брюшине. Трипсин и химотрипсин вызывают протеолиз белков тканей, эластаза разрушает стенку сосудов и межтканевые соединительнотканные структуры, что приводит к развитию геморрагического (протеолитического) некроза. Формирующиеся очаги некробиоза, некроза с перифокальной демаркационной зоной воспаления в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке первично асептические.

Важное звено патогенеза острого панкреатита - активация трипсином калликреин-кининовой системы с образованием вторичных факторов агрессии: брадикинина, гистамина, серотонина. Это сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, нарушениями микроциркуляции, формированием отёка в зоне поджелудочной железы и забрюшинном пространстве, повышенной экссудацией в брюшную полость.

К факторам агрессии третьего порядка, участвующим в патогенезе местной и системной воспалительной реакции, нарушений микроциркуляции и системной гемодинамики, сердечной и дыхательной недостаточности, относят синтез мононуклеарными клетками, макрофагами и нейтрофилами различных медиаторов воспаления (цитокинов): интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухолей, фактора активации тромбоцитов, непанкреатической формы фосфолипазы А2, простагландинов, тромбоксана, лейкотриенов, оксида азота.

К провоспалительным цитокинам относят: фактор некроза опухолей, интерлейкины 1-бета и 6, а к противовоспалительным - интерлейкины 1 и 10. В начале заболевания концентрация всех медиаторов воспаления в поджелудочной железе, печени, лёгких, селезёнке и системной циркуляции увеличивается, что объясняет механизмы развития локальной, органной и системной воспалительной реакции.

Ферменты, цитокины и метаболиты различной природы, образующиеся при остром панкреатите в поджелудочной железе, забрюшинном пространстве, брюшной полости и просвете желудочно-кишечного тракта, быстро поступают в портальный кровоток и по грудному лимфатическому протоку - в системную циркуляцию с развитием панкреатогенной токсинемии. Первые органы-мишени на их пути из забрюшинного пространства к органам экстраабдоминальной локализации - печень и лёгкие, сердце, мозг и почки. Итог мощного цитотоксического действия этих биохимических соединений в начале заболевания - развитие панкреатогенного шока и полиорганных нарушений, определяющих степень тяжести состояния больного острым панкреатитом.

В патогенезе системных нарушений еще до развития септических осложнений имеет значение токсинемия бактериальной природы и, прежде всего, липополисахарид клеточной стенки грамотрицательных бактерий (эндотоксин), продуцируемый в просвете желудочно-кишечного тракта микрофлорой кишечника. При остром панкреатите перемещение эндогенной микрофлоры и эндотоксина грамотрицательных бактерий кишечника происходит в однотипных условиях функциональной (реже морфологической) несостоятельности метаболической и барьерной функции желудочно-кишечного тракта, ретикулоэндотелиальной системы печени и лёгких.

Перемещение эндогенной микрофлоры из желудочно-кишечного тракта в ткани поджелудочной железы и забрюшинного пространства - основное звено патогенеза деструктивного панкреатита. Этот процесс - связующее звено между начальной, «ранней» (доинфекционной), и последующей, «поздней» (септической), фазами острого панкреатита.

В патогенезе острого панкреатита выделяют две основные фазы. Первая фаза обусловлена формированием системной реакции в течение первых суток от начала заболевания, когда воспаление, аутолиз, некробиоз и некроз поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки носит асептический характер. В этих условиях в первую неделю заболевания в зависимости от степени выраженности патоморфологических нарушений возможно формирование следующих форм острого панкреатита:

• при некробиозе, воспалении и отграничении процесса развивается острый интерстициальный панкреатит (отёчная форма);
• при жировом или геморрагическом некрозе - стерильный панкреонекроз (некротический панкреатит).

Тяжесть состояния больного острым панкреатитом обусловлена патоморфологией заболевания и панкреатогенной токсинемией, панкреатогенным шоком и полиорганной недостаточностью. Своевременными лечебными мероприятиями патологический процесс можно купировать на этапе интерстициального панкреатита, тогда как в обратной ситуации он переходит в панкреонекроз.

При прогрессировании заболевания с исходом в панкреонекроз закономерен переход патологического процесса во вторую (септическую) фазу острого панкреатита, связанный с инфицированием зон некроза различной локализации на 2-3-й неделе заболевания. В этих условиях происходит повторная активация и репродукция аналогичных первой фазе медиаторов, триггер которых - токсины микроорганизмов, колонизирующих зоны некроза. В инфекционную фазу заболевания порочный круг патологических реакций составляет качественно новый этап формирования разнообразных инфицированных форм панкреонекроза и абдоминального сепсиса с септическим шоком и полиорганной недостаточностью. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 30-80%, что определяется распространённостью панкреонекроза, сроками от начала заболевания, характером консервативной терапии и тактикой хирургического лечения. Развитие инфекции при панкреонекрозе необходимо рассматривать как важный этап эволюции патоморфологического процесса.

Существует прямая зависимость между степенью распространённости некротического поражения и вероятностью инфицирования. Инфицированные формы некроза выявляют у каждого четвертого больного на первой неделе заболевания; практически у половины пациентов, страдающих панкреонекрозом на второй неделе; у каждого третьего больного деструктивным панкреатитом в период третьей и четвёртой недель от начала заболевания.

Наиболее частые возбудители панкреатогенной инфекции: кишечная палочка (26%), синегнойная палочка (16%), стафилококки (15%), клебсиелла (10%), стрептококки (4%), энтеробактер (3%) и анаэробы. Грибковая инфекция развивается спустя 2 нед и больше от начала развития панкреонекроза, что обусловлено длительностью предшествующей антибактериальной терапии.

Инфицирование изначально стерильных зон панкреонекроза обусловлено контаминацией условно-патогенной микрофлорой эндогенного (толстокишечного) и экзогенного (у оперированого больного по дренажам и тампонам из окружения палаты интенсивной терапии) происхождения.

ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

I. Отечный (интерстициальный) панкреатит.

II. Стерильный панкреонекроз.

- по распространенности поражения: ограниченный и распростра­ненный.

- по характеру поражения: жировой, геморрагический, смешанный.

III. Инфицированный панкреонекроз.

МЕСТНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

В доинфекционную фазу:

1. Парапанкреатический инфильтрат (оментобурсит, объемные жидко­стные образования забрюшинной локализации).

2. Некротическая (асептическая) флегмона забрюшинной клетчатки (парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой и т.д.)

3. Перитонит: ферментативный (абактериальный).

4. Псевдокиста (стерильная).

5. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно-кишеч­ный тракт)

В фазу инфицирования:

1. Септическая флегмона забрюшинной клетчатки: парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой.

2. Панкреатогенный абсцесс (забрюшинных клетчаточных про­странств или брюшной полости)

3. Перитонит фибринозно-гнойный (местный, распространенный).

4. Псевдокиста инфицированная.

5. Внутренние и наружные панкреатические, желудочные и кишечные свищи.

6. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно-кишеч­ный тракт)

СИСТЕМНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

1. Панкреатогенный шок при стерильном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.

2. Септический (инфекционно-токсический) шок при инфицирован­ном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.

3. Полиорганная недостаточность как при стерильном, так и инфици­рованном панкреонекрозе и их осложнениях.

Теория патогенеза базируется на трех положениях (В. С. Савельев, 1986):
1. Ведущая роль биохимических нарушений липолиза и протеолиза (при внутриацинарной активации ферментов под воздействием цитокиназы).

2. Очаги некроза первично асептичны.

3. Панкреатогенная токсемия ведет к глубоким нарушениям центральной и периферической гемодинамики и полиорганной недостаточности.
Генез интоксикации.

Первичные факторы агрессии - поступление в кровь активированных панкреатических ферментов.
Вторичные факторы агрессии - активация с участием трипсина калликреин-кининовой системы крови и тканей, выброс свободных кининов (брадикинин, гистамин, серотонин). Проявляется характерным болевым синдром, повышением сосудистой проницаемости. Активация перекисного окисления липидов со снижением тканевой антиоксидантной защиты.
Третичные факторы агрессии - ишемические токсины (фактор депрессии миокарда).
Факторы агрессии и токсины поступают через портальную вену и грудной лимфатический проток. Первые органы-мишени: печень, легкие, затем сердце, ЦНС, почки. Формируется синдром множественной органной недостаточности.
Путь, по которому передается инфекция к стерильному панкреонекрозу - транслокация бактерий кишечника.
Периоды морфогенеза:

Период альтерации и образования некроза (кроме повреждения панкреатоцитов происходит интенсивная экссудация в забрюшинное пространство и полость брюшины).
Период перифокального воспаления сначала асептический, затем септический (из кишечника и при операции).

Период реституции (чаще неполной с частичным восстановлением экзо- и эндокринной функций).

Билет 3.

1. Повреждение клетки: особенности повреждения клетки при гипоксии (аноксии). Когда обратимые изменения становятся необратимыми, признаки необратимых повреждений клетки. Какие ядерные изменения указывают на гибель клетки. Виды необратимых повреждений клетки.

Дистрофия (от греч. dys -отклонение от нормы и греч. trophe - питание) - патологический процесс, в основе которого лежит нарушение тканевого и/или клеточного метаболизма, ведущее к структурным изменениям.

Трофика - совокупность механизмов, определяющих метаболизм и структурную организацию клетки или ткани, необходимых для выполнения специализированной функции. Клеточные механизмы поддержания трофики обеспечиваются структурной организацией клетки и её ауторегуляцией, обусловленной генетическим кодом. Внеклеточные механизмы трофики включают транспортные (кровь, лимфа) и интегративные (нервная, эндокринная, гуморальная) системы. Этот вид повреждения может быть обратимым или необратимым, проявляется накоплением, нарушением нормального содержания или физико-химических свойств различных веществ, появлением обычных веществ в нетипичных местах или не встречающихся в норме веществ в клетках, во внеклеточном веществе, стенках сосудов и строме органов.

Этиология: гипоксия, токсические вещества, лекарства, физические и химические агенты, генетические повреждения, приобретённые или наследственные дефекты ферментов (ферментопатии), вирусы, дисбаланс питания, заболевания нервной или эндокринной систем, нарушения состава крови, мочи при заболеваниях внутренних органов и любые другие причины, ведущие к нарушениям клеточных и внеклеточных механизмов трофики.

Классификация: в зависимости от вида нарушенного обмена дистрофии выделяют белковые, жировые, углеводные, минеральные, водные, смешанные.

Исходя из преимущественной локализации метаболических нарушений и отложений, дистрофии могут быть: паренхиматозными, стромально-сосудистыми, смешанными.

В зависимости от влияния генетических факторов дистрофии различают наследственные и приобретённые.

По распространённости процесса выделяют общую и местную дистрофии.

Выделяют разнообразные морфогенетические механизмы развития дистрофий: инфильтрация, декомпозиция, трансформация, извращённый синтез, чапероновый (с помощью стрессорных протеинов), убиквитиновый, карнитинчелночный.

Выделяют морфогенетические механизмы развития дистрофий: инфильтрация, декомпозиция, трансформация, извращённый синтез и др.

• Инфильтрация. Избыточное проникновение веществ или продуктов обмена в клетки, стенки сосудов, межклеточное вещество и/или нарушение включения их в метаболизм с последующим накоплением (инфильтрация белком эпителия проксимальных канальцев почек при увеличении его количества в первичной моче или метастатическое обызвествление, обусловленное гиперкальциемией). Продукты обмена могут не метаболизироваться, а накапливаться в связи с генетическим дефектом фермента, развиваются болезни накопления (тезаурисмозы). Могут аккумулироваться экзогенные вещества, которые клетка не может ни разрушить с помощью ферментов, ни транспортировать в другое место (частицы угля).

• Декомпозиция (фанероз). Распад ультраструктур клеток и межклеточного вещества или сложных в химическом отношении веществ, ведущий к нарушению метаболизма и накоплению продуктов нарушенного обмена в клетке. Распад полисахаридно-белковых комплексов лежит в основе фибриноидных изменений соединительной ткани при ревматических болезнях.

• Трансформация. Переход одного вещества в другое (трансформация углеводов в жиры при сахарном диабете).

• Извращённый синтез. Образование в клетках или в тканях веществ, не встречающихся в норме (синтез аномального белка амилоида и его отложение в межклеточном веществе).

Механизмы развития дистрофий могут сочетаться.