Повреждение клеточных органелл

Нарушения генетической информации могут возникать в результате воздействия на структуры ДНК физических, химических или биологических факторов. Из физических факторов наиболее сильное влияние на структуры ДНК оказывает лучистая энергия, особенно, высокоэнергетическое коротковолновое излучение.

Нарушение окисления токсинов в пероксисомах ведёт к интоксикации продуктами, поступающими из кишечника, микробными токсинами, продуктами загрязнения окружающей среды, накоплению в организме канцерогенных веществ. С нарушением функции пероксисом связано развитие некоторых тяжёлых наследственных заболеваний (акаталаземия - заболевание, при котором отсутствует фермент каталаза, разрушающий токсичную перекись водорода, образующуюся в пероксисомах).

Нарушения образования и расходования энергии клеткой чаще возникают по причине повреждения механизма окислительного фосфорилирования в митохондриях, потому что в этом процессе образуется почти вся потребляемая клеткой энергия. Только 1/20 часть энергии образуется в процессе гликолиза и в пентозном цикле. Недостаток кислорода, субстрата окисления, снижение эффективности окислительного фосфорилирования приводят к снижению энергообразования и энергетическому дефициту в клетке.

При недостатке кислорода энерготраты частично восполняются за счёт гликолиза, который энергетически менее выгоден. Обычно присутствие кислорода подавляет гликолиз (эффект Пастера). Ферменты гликолиза расположены в цитоплазме. Гликолиз способствует кратковременному выживанию клетки, но он не восполняет полностью энергетического дефицита в отсутствие кислорода. При длительной гипоксии ключевые ферменты гликолиза ингибируются в результате накопления молочной кислоты и снижения pH, что усугубляет энергетический дефицит, приводя к необратимому повреждению клетки.

Энергетический баланс клетки может нарушиться под действием веществ, влияющих на мембранный потенциал митохондрий, к которым относятся разобщители окислительного фосфорилирования. Процесс разобщения сопровождается уменьшением протонного градиента внутренней мембраны митохондрий в результате перехода через неё протонов. Происходит своего рода " короткое замыкание" электрического потенциала внутренней и наружной поверхностей крист митохондрий, в результате которого эффективность фосфорилирования АДФ снижается, и часть энергии рассеивается в виде тепла. Например, тироксин в больших концентрациях может вызывать разобщение окислительного фосфорилирования, изменяя свойства внутренней мембраны митохондрий.

Снижается образование энергии при нарушении работы дыхательных ферментов. Так, блокирование цитохромоксидазы цианидами приводит к нарушению оттока электронов по цепи дыхательных ферментов и развитию тканевой гипоксии.

Состав внутриклеточной среды зависит от транспортной функции и проницаемости цитоплазматических мембран. Ряд веществ (мочевина, газы крови, алкоголь) проникает через мембрану пассивно за счёт градиента концентраций путём диффузии. Напротив, выведение натрия и транспорт в клетку калия, глюкозы, аминокислот, а также кальция из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум являются энергозависимыми процессами. При изменении клеточной энергетики эти процессы нарушаются, что приводит к вторичным морфологическим повреждениям в клетке.

Нарушение проницаемости мембран может быть связано с свободнорадикальным перекисным окислением липидов. Причиной разрушения мембран в этом случае являются свободные радикалы и не редко активация эндогенных фосфолипаз. В малоактивном состоянии фосфолипазы присутствуют во всех мембранных структурах. При увеличении ионной проницаемости мембран фосфолипазы способны активироваться ионами кальция. Обычно повреждаются не только цитоплазматические мембраны, но и мембраны клеточных органелл. Особое значение имеет повреждение митохондрий, что приводит к критическому снижению запасов АТФ в клетке. Через мембраны в клетку и в органеллы поступают соли и вода, что приводит к разрыву органелл и клеток.

Для электровозбудимых тканей большое значение имеет образование мембранного потенциала покоя и распространяющегося потенциала действия. Мембранный потенциал электровозбудимых клеток (нервных и мышечных) поддерживается в основном работой энергозависимого К⁺, Na⁺-насоса. Работа электровозбудимых клеток может быть нарушена при повреждении клеточной мембраны, изменении мембранного потенциала, что приводит к нарушению проведения возбуждения по аксонам нервных клеток и мышечным волокнам.

На действие патогенных раздражителей клетки отвечают защитными процессами. Защитные механизмы предупреждают возникновение повреждения: в клетке постоянно происходит нейтрализация образующихся кислых продуктов с помощью буферных систем. Нейтрофилы защищаются от агрессии микробов путём фагоцитоза. Свободные радикалы, активные формы кислорода и перекиси устраняются пероксидазой, супероксидодисмутазой и системой глютатиона. Для уменьшения потребности в кислороде клетка может ограничить активность, впадая в состояние гипобиоза.

Защитные приспособительные процессы направлены на устранение возникших повреждений: нарушения ДНК устраняются ферментами репарации ДНК (рестриктазы, ДНК-полимеразы, лигазы), иначе возникают болезни репарации ДНК (пигментная ксеродерма, анемия Фанкони). Клетки восстанавливаются за счёт синтеза в эндоплазматическом ретикулуме белков из аминокислот. Сборка субъединиц происходит с помощью белков-чаперонов и требует затрат молекул АТФ. Для восстановления мембраны клеток необходим постоянный синтез мембранных липидов. Для этого в эндоплазматической системе клеток постоянно синтезируются глицеролфосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол), сфинголипиды (сфингомиелин), холестероллипиды (липопротеины разной плотности). Новые липиды встраиваются в мембрану эндоплазматического ретикулума, а затем транспортируются к мембранам различных клеточных органелл путями везикулярного транспорта или прямого переноса липидов с поверхности ретикулума к органеллам. При везикулярном переносе пузырьки отпочковываются от мембраны эндоплазматической системы, а затем сливаются с другими мембранами.

Повреждение клеточных органелл может сопровождаться снижением их функции, которое возмещается с помощью не пострадавших внутриклеточных или внеклеточных компенсаторных механизмов (снижение уровня макроэргических фосфатов после повреждения митохондрий компенсируется усилением процессов гликолиза, который служит резервным источником энергии).

Повреждение клетки может быть парциальное и тотальное, обратимое и необратимое.

• Парциальное нарушение. Повреждение отдельных клеточных структур.

• Тотальное повреждение. Разрушение всей клетки.

• Обратимое нарушение. Процесс заканчивается частичным или полным восстановлением жизнедеятельности.

• Необратимое повреждение. При значительном разрушении структур наступает смерть клетки - некроз (от греч. necros - мёртвый). Состояние, предшествующее гибели клетки - некробиоз.

Нарушения структуры межклеточного матрикса связаны в основном с патологией коллагена. Причиной нарушения его структуры могут быть генетические дефекты, приводящие к неполной сборке коллагеновых волокон, нарушению поперечных связей, нестабильности нитей. При синдроме Гудпасчера синтезируется дефектный коллаген IV типа, к которому начинается выработка антител. В результате страдает базальная мембрана клеток почечных клубочков и лёгочных альвеол, в состав которых входит этот коллаген. При синдроме Альпорта (генетическом заболевании, проявляющемся у мужчин) имеется дефект базальной мембраны почечных клубочков, приводящий к почечной недостаточности. При ревматических заболеваниях соединительная ткань внеклеточного матрикса приобретает свойства аутоантигена, вступающего в иммунопатологическую реакцию с аутоантителами. В результате в соединительной ткани происходит перераспределение гликозаминогликанов и хондроитинсульфатов, коллагеновые волокна становятся гидрофобными, притягивают воду и в них развивается мукоидное, а затем фибриноидное набухание. Эти изменения заканчиваются распадом коллагеновых волокон - фибриноидным некрозом.

Важную роль в патологии играет фибронектин. Этот интегральный трансмембранный белок, выступая над поверхностью клетки, образует связи между клетками, а также связи с компонентами межклеточного матрикса: коллагеном, фибрином, хондроитинсульфатом. Присутствует в жидких средах организма, является хемоаттрактантом для лейкоцитов при воспалении.

Обратимые и необратимые повреждения (дистрофии)

Проявления повреждения на клеточном и тканевом уровнях в классической морфологии обозначаются термином дистрофия (дегенерация). Классифицируя дистрофии, следует учитывать, что повреждающие факторы, действуя на ткань в целом, вызывают изменения всех ее компонентов, как клеток (паренхиматозные), так и соединительно-тканной стромы и сосудов (стромально-сосудистые или мезенхимальные дистрофии). Однако ввиду различий их структуры и метаболизма, проявления повреждения, например, в эпителии и соединительной ткани будут различаться.

В наиболее общей форме дистрофические изменения проявляются накоплением в тканях (вне- или внутриклеточно) необычных (балластных) веществ — продуктов нарушенного метаболизма.

Состав этих веществ позволяет разделять дистрофии на белковые, жировые и углеводные. Следует иметь в виду, что первоначальное нарушение обмена одной из групп веществ, например углеводов при сахарном диабете, может привести к накоплению в клетках других веществ (липидов в печени или гликогена в эпителии извитых канальцев почек).

Появление в клетках и тканях необычных веществ происходит также при ряде других приобретенных и наследственно обусловленных заболеваний, которые по внешним (формальным) признакам нередко относят к дистрофиям