Патогенез и иммунологические аспекты ЮРА

Схематично патологический процесс, развивающийся у больных ЮРА, имеет две фазы.

В основе развития и проявлений экссудативной фазы лежат нарушение микроциркуляции и поражение клеток синовиальной оболочки. Это способствует повышению проницаемости клеточных мембран и ведет к усиленному проникновению в сустав белков плазмы и ряда клеточных элементов.

В результате такой перестройки развивается хроническое воспаление (вторая фаза), проявляющееся мононуклеарной инфильтрацией в структурах синовиальной оболочки суставов и хряща.

Воспалительный процесс, характерный для ЮРА, продолжается многие годы, он носит характер аутоиммунного воспаления. При изучении этиологии ЮРА было подчеркнуто, что за клиническим разнообразием форм, вероятнее всего, кроется полиморфизм гаплотипов системы гистосовместимости HLA, ассоциирующихся с иммунологическими «дефектами» в организме ребенка с фенотипом, подверженным заболеванию. Все формы ЮРА объединяет то, что основным органом-мишенью при этом являются структуры суставного аппарата и в первую очередь синовиальная оболочка.

Механизм участия антигенов системы HLA в возникновении и развитии ревматических болезней в целом и ЮРА в частности - до конца не ясен. Обсуждается несколько гипотез, объясняющих взаимосвязь антигенов HLA с предрасположенностью к этим болезням.

Гипотеза молекулярной мимикрии основана на вероятном сходстве ряда структурных детерминант оболочек некоторых микроорганизмов, поэтому они не «распознаются» своевременно собственной HLA и не элиминируются.

Рецепторная терапия (гипотеза) предполагает вероятность того, что антигены HLA, выступая в качестве рецепторов для некоторых патогенных микроорганизмов, облегчают их проникновение в клетку, где и развивается патологический процесс.

Обсуждается также гипотеза, допускающая модификацию антигенов HLA инфекционными агентами, особенно вирусами, например, путем непосредственного включения вирусного генома в ген HLA или через РНК. Такие антигены HLA распознаются в организме как «чужие» и против них развивается иммунный ответ.

В последние годы появилась гипотеза существования гена иммунного ответа (Ir-гены), который, локализуясь в локусе D или DR, находится в равновесном сцеплении с системой HLA. Ir–гены контролируют взаимодействие макрофагов и лимфоцитов в иммунном ответе организма, регулируют дифференцировку и функциональную активность Т-клеток.

В патогенезе ЮРА важную роль играют именно нарушения в иммунной системе, что, вероятно, является следствием описанных выше иммуногенетических особенностей и перестроек в организме ребенка с фенотипом «подверженности ЮРА».

Характерным для иммунного статуса при активном воспалении у детей с разными вариантами ЮРА является заинтересованность в той или иной степени практически всех звеньев иммунной системы. Условно можно выделить иммунопатологические реакции, связанные непосредственно с суставным синдромом, с общим (системным) ревматоидным синдромом (суставно-висцеральные формы), со степенью активности и прогрессирования болезни. Есть попытки изучения иммунологических маркеров ряда наиболее часто встречающихся клинических вариантов ЮРА.

В целом ЮРА – это аутоиммунное заболевание, которое в классическом представлении характеризуется как патологическое состояние, развивающееся при нарушении регуляции физиологических иммунных процессов, что приводит к появлению клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственных тканей, вызывая структурные и функциональные нарушения в органах-мишенях.

Важной чертой ЮРА как аутоиммунного заболевания является гиперпродукция аутоантител, направленных против антигенов, присутствующих на собственных клетках, внутри клеток или во внеклеточных пространствах организма человека. Аутоантитела могут реагировать с очень широким спектром молекул, являющихся компонентами цитоплазмы, ядра, клеточных мембран, белками сыворотки крови, гормонами, ферментами. В качестве аутоантигенов могут выступать антигены HLA, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, стероиды и др.

Главными свойствами аутоантител являются перекрестные реакции и образование в кровяном русле комплексов «антиген—антитело».

При ЮРА различают два типа реакций антиген—антитело, протекающих происходящих в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке. Первый из них определяется реакцией типа IgG, а второй – реакциями антител с различными тканевыми антигенами (хрящ, коллаген) и продуктами воспалительной реакции (фибрин, фибриноген, ДНК и др.).

Реакции «антиген—антитело» сопровождаются активацией белков системы комплемента, что проявляется снижением его титра в синовиальной оболочке, усилением сосудистой проницаемости и высвобождением гидролитических ферментов, активных кислородных радикалов, метаболитов арахидоновой кислоты. Молекулы иммуноглобулинов и ревматоидного фактора откладываются в поверхностных слоях суставного хряща, что обусловливает процессы пролиферации в синовиальной оболочке и способствует формированию паннуса.

Системные (суставно-висцеральные) формы ЮРА по клиническим проявлениям и морфологии рассматриваются как системный васкулит, протекающий с картиной полисерозита и органными поражениями. Практически на всех этапах иммунного ответа организма у больных ЮРА выявляются особенности. Они зависят от формы и варианта течения болезни. В целом в патогенезе ЮРА считается доказанной ведущая роль иммунопатологических механизмов.

В последнее время возрос интерес к наличию белков в острой фазе воспаления, в частности к С-реактивному белку (С-РБ). Его считают маркером раннего манифеста ЮРА, а в сочетании с высоким уровнем ИЛ-6 и рядом лизосомальных ферментов рассматривают как прогностический фактор прогрессирующего течения болезни.

Особая роль в диагностике ЮРА отводится выявлению ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови и в синовиальной жидкости больных. РФ представляет собой иммуноглобулин, относящийся к классу IgG или IgM. Для его определения используются различные диагностические методы (латекс-тест, реакция Ваалера—Роуза, карбо-тест и др.). При наличии РФ заболевание считают серопозитивным. У детей, страдающих ЮРА, чаще наблюдаются серонегативные варианты течения, однако в последние годы доказано наличие у них «скрытого» РФ (19-S-IgM). Его определяют методом комплемент зависимого гемолитического теста. Степень заинтересованности специфического гуморального звена иммунной системы коррелирует с клинической активностью процесса, что проявляется гиперпродукцией IgG и IgA. В период обострения заболевания увеличиваются подфракции IgG2 и IgG3, а в периоде затихания воспалительного процесса чаще возрастает концентрация IgG3 и IgG4. У трети больных преимущественно с суставной формой ЮРА и у 60% с суставно-висцеральной формой отмечается повышение концентрации IgE.

У детей с олигоартритом, сочетающимся с поражением глаз (увеит), очень часто обнаруживаются антинуклеарные антитела (АНФ). Нередко выявляются антитела к клеткам и структурным компонентам соединительной ткани (коллагену I и II типов, экстрактам синовиальной оболочки, хряща, эндотелия). Это наиболее типично для детей с системным процессом. В крови характерным для большинства больных ЮРА детей, следует признать рост числа плазматических клеток, увеличение (абсолютное и относительное) количества В-клеток, разбалансированность их координации с Т-клетками. Как правило, степень этих нарушений коррелирует с активностью и тяжестью процесса.

Изменения со стороны клеточного иммунитета обычно не однозначны и нередко разнонаправлены. Оценка характера клеточных реакций иммунной системы при ЮРА часто затруднительна. Не всегда четко прослеживается связь этих изменений с активностью процесса. У большинства детей с ЮРА общее количество Т-лимфоцитов снижено, однако у больных с очень высокой активностью процесса уровень Т-клеток может быть либо в норме, либо даже повышен. На этом фоне существенно увеличивается субпопуляция активированных Т-лимфоцитов. Это особенно ярко проявляется при системных вариантах болезни. Для олигоартрикулярных вариантов ЮРА характерно снижение уровня Т-цитотоксических клеток, а количество Т-хелперов обычно повышено у детей с суставно-висцеральными формами болезни.

Особое значение в становлении ЮРА придается нарушению супрессорной функции лимфоцитов. Прямым доказательством участия Т-цитотоксических клеток является обнаружение в сыворотке крови больных с высокой активностью ЮРА антител, влияющих на эти клетки. В периоде ремиссии болезни функциональное состояние лимфоцитов восстанавливается.

Таким образом, изменения клеточных иммунных реакций у больных ЮРА гетерогенны, что отражает полиморфизм патогенеза разных форм болезни. Можно считать, что для системных форм ЮРА характерными являются нарушения иммунорегуляции не столько связанные со снижением потенциала супрессии, сколько с активацией функции Т-хелперов. Не исключено, что в этих случаях имеет место генетическая детерминированность дефекта Т-клеток, проявляющегося их функциональной несостоятельностью.

Исследованиями последних лет установлено, что у детей с ЮРА выявляются также нарушения функций миграции эффекторных клеток, в частности полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеаров. Их дисфункция проявляется в основном в снижении активности хемотаксиса (направленная миграция лейкоцитов в очаг воспаления) и хемокинеза (миграция, стимулированная С5-фракцией комплемента) лейкоцитов, что носит характер первичного (генетического) дефекта и существенно влияет на течение иммунного воспаления при ЮРА, сразу ориентируя его на хронизацию процесса.