Кинетика. Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в пе­чени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препа­рат,

Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров.

I. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.

II. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приво­дит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

III. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк:

1. Расширяет нормальные коронарные артерии.

2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тоталь­ных стенозах.

3. Мощное антивазоспастическое действие.

4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных со­судов приводит к увеличению функционирующих коллатералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучше­нию микроциркуляции, в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

VI. Венодилатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект при легочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает бронходилатирующий эффект.

VШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: сниже­ние преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потреб­ности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания к назначению:

1. Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).

2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

3. Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

4. Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниж­енной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной ак­тивации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов:

I. Лечебные формы нитроглицерина:

1. Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

2. Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.

3. Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

II. Лечебные формы изосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).

3. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат-ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,

Характеристика лечебных форм нитроглицерина:

1. Короткого действия:

- нитроглицерин - табл. по 0, 5 мг

- масляный раствор нитроглицерина в капс.

- капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1: 9

- 3% спиртовой раствор ментола

- аэрозоль нитроглицерина 0, 2 мг - 1 доза

Показание:

1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., про­должительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокар­дии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, боль­ному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации поборьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная больне прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который повышает тонус церебральныхвен.

3. При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки молсидомина (корватона).

3. Умеренно-пролонгированногодействия:

Показание: профилактика приступов стенокардии,

Большинство препаратов получено методом микрокапсулирования в 60-е годы. Максимум действия нитратов этой группы, выпускаемых в таблетирован- ной форме, через 1 час, продолжительность действия - 4 часа. Нельзя начинать терапию с доз мите, поскольку доказано, что их эффект приравнен к эффекту плацебо у большинства больных. Первая лечебная разовая доза - 1 таблетка форте (или 2 табл. ми­те). Максимальная разовая доза - 3 таблетки форте.

Принимать препараты следует за 20 мин до еды.

Особые рекомендации касаются так называемых трансбукальных форм (тринитролонг, сусадрин, сустабукал), которые выпускаются в виде полимерных пластинок, наклеиваемых на десну над клыками пос­ле еды. Максимум действия препаратов развивается уже через 10 мин, продолжительность действия варьирует у разных больных от 1.5 час до 3 часов и зависит от быстроты рассасывания пластинки (индивидуальные свойства слюны). Эти препараты назначают по прин­ципу " по надобности", то есть перед предстоящей физической или предполагаемой эмоциональной нагрузкой (а не по шаблону - по 1 пл. 3 раза в день). Если на фоне нагрузки все-таки возникает приступ стенокардии, несмотря на приклеенную полимерную пластинку, то рекомендуется слизнуть часть препарата языком, что приво­дит к быстрому купирующему эффекту нитроглицерина.

3. Пролонгированного действия:

Нитродерм - пластыри по 50 мг к 100 мг

Созданы в США в 1982 г. В рекламе было заявлено о продолжительности действия в течение 24 часов. Препарат подучил большую популярность и считался идеальным средством для лечения стенокардии - приклеивается на кожу и не надо глотать внутрь и, самое главное, - обеспечивает протективное действие на миокард в течение суток. Фирма, производящая нитродерм, получила баснословные прибыли от его продажи во всем мире. Однако в последующем после­довала серия разочарований. Сначала в европейских, а затем и в американских лабораториях было показано - продолжительность дейс­твия нитродерма соответствует 10-12часам. Вторая волна разочарова­ний была связана со вскрытием проблемы толерантности (привыкания) к нитратам - при приеме пролонгированных форм более быстро раз­вивается толерантность. Максимум действия препарата – через 2 ча­са.