Характеристика лечебных форм изосорбида динитрата

Препараты изосорбида динитрата вызывают аналогичные пре­паратам нитроглицерина фармакодинамические действия, имеют те же показания и противопоказания. Рассмотрим только их особенности:

1. Лечебные формы изосорбида динитрата являются эталонными препаратами в группе нитратов - это наиболее эффективные формы нитратов. Именно им отдается предпочтение в лечении больных ИВС, когда назначаются нитраты. И в научных исследованиях с изосорбидом динитрата сравнивают все остальные нитраты насколько они ус­тупают их антиангинальному, антиишемическому эффекту.

2. Периферическая артериолодилатация более выражена, и, следовательно, они обладают более выраженным гипотензивным эффектом. Поэтому более осторожно следует назначать при гипотонии.

3. Обладают более выраженным положительным инотропным эффек­том в связи с большим влиянием на постнагрузку в сравнении с пре­паратами нитроглицерина. В связи с этим применяются для лечения сердечной недостаточности в качестве альтернативной группы сердечным гликозидам и ингибиторам АПФ, чаще в виде дополнительной терапии к препаратам 1-ой линии (ингибиторы АПФ, диуретики, сер­дечные гликозиды).

4. Изосорбид-5-мононитрат является уже активным метаболитом изосорбида динитрата, поэтому при приеме препарат не метаболизируется в печени и в чистом виде выводится почками - осторожно при почечной недостаточности.

Возникает вопрос - обладают ли нитраты синдромом отмены? Следует дать утвердительный ответ на этот вопрос. Но это особое частное проявление синдрома отмены - синдром " отрицательного пос­ледействия". Для него характерно развитие отрицательного эффекта после первоначального периода положительного действия одной дозы препарата (В.И.Метелица, 1986, 1996). Если по завершении продолжительности действия нитратов (через 4 часа) больной продолжает интенсивную физическую нагрузку, у него резко повышена возмож­ность ишемии миокарда с развитием депрессии сегмента SТ на ЭКГ. В связи с этим необходимо за 2 часа до окончания их действия назна­чить препараты другой группы (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция) для защиты миокарда на этот опасный период для больного.

Стабильность эффекта при курсовом приеме нитратов

В многочисленных научных исследованиях доказано развитие то­лерантности к действию нитратов (привыкание, ускользание эффек­та). Это касается и антиангинального эффекта и эффективности при лечении сердечной недостаточности. Толерантность развивается: че­рез 1 месяц - у 27% больных, через 2 месяца - у 36%, и через 3 месяца - у 58% больных.

Описаны случаи:

1. Тахифилаксии - быстрое развитие толерант­ности после приема больным нескольких доз препарата. Например, 100 мг мономака могут вызвать развитие толерантности через 20-24 часа у некоторых больных по данным литературы.

2. Перекрестной толерантности к сублингвальному нитроглицерину.

Причины толерантности не связаны с кинетикой препарата. В исследованиях показано - на фоне снижения толерантности к физической нагрузке (ТФН) концентрация препарата сохранялась высокой. Но чем дольше поддерживается постоянно высокая концентрация в крови, тем быстрее развивается толерантность. Именно поэтому на пролонгированные формы нитратов привыкание возникает намного быстрее. Основной причиной считают истощение запасов сульфгидрильных (SН) групп, играющих роль нитратных рецепторов, Н в отсутствии которых нитраты не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Дополнительное значение имеет активация симпато-адреналовой системы и ренин-ангиотензивной системы в ответ на снижение постнагрузки (АД) в результате периферической артериолодилатации, а также некоторое снижение функции почек под действием нитратов. Истощение запасов SН групп требует перерыва в лечении для восполнения этих запасов.

Методы борьбы с толерантностью к нитратам:

1. Прерывистая терапия: при развитии признаков толерантности к действию нитратов рекомендованы перерывы в лечении на 3-5дней (реже 7 дней) для восполнения запасов SH-групп. Но больной не должен оставаться без " прикрытия" на этот период, что требует вре­менного назначения препаратов без синдрома отмены - антагонистов кальция.

2. Интервальная терапия:

- пролонгированные препараты назнача­ют 1 раз в день, например, утром с ночным перерывом для воспол­нения запасов SН-групп.

- препараты умеренно-пролонгированного действия - 1-2 раза в день, что создает значительные колебания концентрации препарата в крови от 100 до 300 нг/мл. Остальные приемы в течение суток долж­ны быть " заполнены" препаратами других групп (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция),

3. Применение трансбукальных форм нитратов, которые были созданы для борьбы с толерантностью и поэтому их следует назна­чать но принципу " по надобности" - перед предстоящей нагрузкой.

4. Назначение нитратов в комбинации с донаторами сульфгидрильных групп – метионин, ацетилцистеин, каптоприл (ингибитор АПФ). Показана эффективность ингибиторов АПФ (не только содержащих сульфгидрильную группу) в потенцировании эффекта нитратов и снятия привыкания. Однако, следует отметить, что комбинации с ацетилцистеином или ингибиторами АПФ часто приводят к развитию гипотонии и поэтому считаются методами дополнительного значения.

5. При быстром развитии толерантности и/или неэффективности методов борьбы с ней рекомендовано применение альтернативной те­рапии - лечение молсидомином (корватоном), обладающим аналогичным спектром гемодинамических действий, но к которому не возникает привыкание. Следует заметить, что препарат антиангинальный эффект сиднофарма в 1.5 раза ниже более активных препаратов корватона (" Хехст", ФРТ) и молсидомина (Польша).

b-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

В 1948 году R.P.Ahlquist выдвинул концепцию двух типов АД-ренорецепторов - и B.Lands и соавт. (1967) по локализации под­разделили:

В₁-рецепторы - расположены в сердце, кишечнике, адипоцитах.

В₂-рецепторы - расположены в гладкой мускулатуре бронхов, сосудов, в почках, поджелудочной железе.

В последующем были обнаружены b ₂-рецепторы в ЦНС, в матке.

Все b-адреноблокаторы являются медиаторами симпатической нервной системы и конкурентными антагонистами адреналина, изадрина (стимудяторов b-адренорецепторов). Применяют b -адреноблокаторы для лечения ИБС с 1968 года.

Классификация b-адреноблокаторов

I. Некардиоселективные (В₁ и В₂- рецепторы)

1. Без собственной симпатомиметической активности (БезССА)

пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал табл. по 10 и 40 мг (сут. доза - 480 мг)

надолол (коргард) табл. по 80 мг

тимолол

тобанум табл. по 5 мг

2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность(с ССА)

окспренолол (транзикор) табл. по 20 мг (сут. доза - 120-240 мг)

пиндалол (вискен) табл. по 5 мг (15 мг/сут)

II. Кардиоселективные (только на В₁ - рецепторы)

1. Без собственной симпатомиметической активности:

талинолол (корданум) табл. по 50 мг (200-400-600 мг/сут)

метапролол (беталок) табл. по 50-100 мг (150-400 мг/сут)

атенолол (тенолол, тенормин, бетакард) табл. по 60 и 100 мг (50 - 100 мг/сут)

2. Имеющие собственную симпатомиметическую активность

ацебутолол (сектраль) табл. по 200 мг и 400 мг (400 - 900 мг/сут)

Кинетика:

При длительном приёме В-адреноблокаторов возникает кумуляция (" накопление") эффекта, причины которой кроются в особенностях их кинетики:

1. В-адреноблокаторы - это высоколипофильные вещества, поэтому они глубоко проникают вглубь клетки через липидные биослои мембран и надолго задерживаются в тканях.

2. Для них характерен высокий процент связи с белками плазмы крови - до 80% - 90%. Под влиянием различных факторов (лихорадка и т.д.) уровень белков и в значительной мере степень связи с ни­ми может варьировать: при высокой степени связывания - низкий эф­фект В-адреноблокатора, при низкой степени связывания - развитие побочных эффектов.

3. Метаболизируются В-адреноблокаторы с помощью оксидаз пе­чени с образованием активного метаболита 4-гидроксипропранолола. Но при длительном приеме В-адреноблокаторы ингибируют оксидазы печени и в результате снижается их метаболизм в печени. Активность оксидаз печени варьирует у разных людей. Следовательно, наблюда­ется разная индивидуальная чувствительность к препаратам этой группы: при исходно низкой активности оксидаз печени отмечается высокая эффективность препарата (высокая индивидуальная чувствительность к нему), при исходно высокой активности оксидаз пече­ни - низкая эффективность препарата и, соответственно, низкая чувствительность к нему.