Бронхолитики

Лекарства, которые повышают ОФВ1 за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, обозначаются как бронхолитики. При расширении дыхательных путей увеличивается скорость воздушного потока на выдохе, что приводит к улучшению выведения воздуха из легких, уменьшению динамической гиперинфляции в покое и во время физической нагрузки и улучшению переносимости физической нагрузки.

Бронхолитики играют центральную роль в симптоматическом лечении ХОБЛ. Они могут назначаться как по потребности для облегчения персистирующих или ухудшающихся симптомов, так и на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов болезни.

Основные положения применения бронхолитиков при стабильной ХОБЛ:

- бронхорасширяющие препараты – основные средства для лечения симптомов ХОБЛ;

- ингаляционная терапия является предпочтительной;

- выбор между β 2-агонистами, антихолинергическими препаратами, теофиллином или комбинированной терапией зависит от доступности препарата, индивидуального ответа на лечение и побочных действий;

- бронхолитики назначаются по потребности или в качестве регулярной терапии для предупреждения или уменьшения симптомов ХОБЛ;

- длительнодействующие ингаляционные бронхолитики более эффективны и удобны;

- комбинирование бронхолитиков может улучшить эффективность и уменьшить риск побочных действий в сравнении с увеличением дозы отдельного бронхолитика.

При назначении ингаляционных препаратов необходимо уделять внимание обучению технике ингаляции. Для большинства лекарственных препаратов существует альтернатива в виде ингаляторов, активируемых вдохом, или дополнительное использование спейсеров. В стабильную фазу ХОБЛ регулярное использование небулайзеров не рекомендуется.

Показано, что все категории бронхолитиков увеличивают физические возможности больных ХОБЛ, хотя при этом могут не наблюдаться существенные изменения ОФВ1. Лечение длительнодействующими бронхолитиками более эффективно, чем короткодействующими.

Регулярное использование длительнодействующих β 2-агонистов либо короткодействующих или длительнодействующих антихолинергических препаратов улучшает состояние здоровья. Лечение длительнодействующими антихолинергическими препаратами снижает частоту обострений ХОБЛ. Теофиллин эффективен при ХОБЛ, однако вследствие его потенциальной токсичности преимущество отдается ингаляционным бронхолитикам.

Таблица 15. Ингаляционные препараты, применяемые при ХОБЛ

β 2-агонисты (β 2-адреномиметики). Принципом действия β 2-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов путем стимуляции β 2-адренергических рецепторов, что приводит к повышению уровня ц-АМФ и бронходилатации.

Ингаляционные β 2-агонисты обладают относительно быстрым началом действия, хотя возможно, что при ХОБЛ это происходит медленнее, чем при БА. Бронхолитический эффект β 2-агонистов короткого действия (сальбутамол, фенотерол) обычно длится в течение 4–6 ч. Длительнодействующие β 2-агонисты (сальметерол, формотерол) действуют в течение 12 ч и более, не теряя эффективности в течение ночи или при регулярном применении у больных ХОБЛ. Применение β 2-агонистов длительного действия уменьшает клинические проявления, улучшает качество жизни больных, сокращает число обострений ХОБЛ.

Побочные эффекты. Стимуляция β 2-адренергических рецепторов может вызывать синусовую тахикардию в покое, а у особо чувствительных людей – нарушения сердечного ритма, хотя при ингаляционной форме препаратов такое осложнение появляется очень редко. Пожилых лиц, получающих высокие дозы β 2-агонистов, может беспокоить тремор при любом способе введения, и это ограничивает дозу, которую может переносить больной.

Противопоказания:

- тахиаритмии;

- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

- повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при сахарном диабете, недавно перенесенном инфаркте миокарда, тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, феохромоцитоме, гипокалиемии.

Антихолинергические препараты (М-холиноблокаторы). Наиболее важным эффектом антихолинергических препаратов (таких как ипратропия бромид, тиотропия бромид) у больных ХОБЛ является блокада действия ацетилхолина на уровне М3-рецепторов. Длительнодействующий антихолинергический препарат тиотропий имеет фармакокинетическую селективность к М3- и М1-рецепторам. Бронхолитический эффект короткодействующих антихолинергических препаратов длится дольше, чем у короткодействующих β 2-агонистов, причем бронхолитический эффект после приема обычно продолжается до 8 ч. Тиотропий имеет продолжительность терапевтического эффекта более чем 24 ч.

Побочные эффекты. Антихолинергические препараты имеют крайне низкую всасываемость со слизистой бронхов, поэтому не вызывают системных побочных эффектов. Основным побочным эффектом является сухость во рту. Применение растворов для небулайзерной терапии может вызывать острый приступ глаукомы, возможно из-за прямого действия на глаза.

Показано, что применение этих препаратов в широком спектре дозировок и клинических ситуаций является безопасным. У антихолинергических препаратов отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их применять у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отличие от β 2-агонистов у пациентов с дыхательной недостаточностью антихолинергические препараты не вызывают вазодиляции легочных артериол и дополнительного снижения РаО₂.

Противопоказания:

- I триместр беременности;

- повышенная чувствительность к атропину и его производным.

С осторожностью следует назначать при закрытоугольной глаукоме, обструкции мочевыводящих путей (в т.ч. гиперплазии предстательной железы), в период лактации.

Метилксантины. Производные ксантина оказывают бронхолитический эффект за счет неселективного ингибирования фосфодиэстеразы. Все исследования, показывавшие эффективность теофиллина при ХОБЛ, были проведены с препаратами медленного высвобождения. Теофиллин эффективен при ХОБЛ, однако в связи с его потенциальной токсичностью ингаляционные бронхолитики предпочтительны. Добавление к комбинированной терапии длительными бронхолитиками препарата теофиллина уменьшает клинические проявления заболевания.

Побочные эффекты. Токсичность зависит от дозы, что является особой проблемой для производных ксантина, так как их терапевтическое окно небольшое, и наибольший эффект достигается только тогда, когда даются дозы, близкие к токсичным. Метилксантины являются неспецифическими ингибиторами всех подтипов фермента фосфодиэстеразы, что объясняет широкий круг их токсических эффектов. Последние включают в себя предсердные и желудочковые аритмии (которые могут быть фатальными) и большие эпилептические припадки (которые могут возникать независимо от отсутствия таковых в анамнезе). Более частыми и менее тяжелыми побочными действиями являются головные боли, бессонница, тошнота, чувство жжения в сердце, причем эти проявления могут возникать при терапевтической концентрации теофиллина в сыворотке крови. В отличие от других классов бронхолитиков при использовании производных ксантина имеется риск передозировки (как намеренной, так и случайной).

Теофиллин – метаболизируется оксидазами, функционально соединенными с цитохромом Р450. Клиренс препарата уменьшается с возрастом. Многие другие физиологические обстоятельства, а также лекарства изменяют метаболизм теофиллина; некоторые из потенциально важных взаимодействий представлены в таблице 16.

Таблица 16. Лекарства и состояния, влияющие на метаболизм теофиллина при ХОБЛ

Противопоказания:

- эпилепсия;

- язвенная болезнь в фазе обострения;

- недавнее кровотечение из ЖКТ;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелые тахиаритмии;

- геморрагический инсульт;

- ретинальные кровоизлияния;

- повышенная чувствительность к теофиллину и к другим производным ксантина (кофеину, пентоксифиллину, теобромину).

С осторожностью применять теофиллин при ИБС, ХСН, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, желудочковой экстрасистолии, при почечной или печеночной недостаточности, некомпенсированном тиреотоксикозе или гипотиреозе, гастроэзофагеальном рефлюксе, беременности и лактации, у пациентов пожилого возраста.

Комбинированная бронхолитическая терапия. Комбинация бронхолитиков с различными механизмамии длительностью действия может увеличивать степеньбронходилатации с равными или меньшими побочнымиэффектами. Например, комбинация короткодействующих β 2-агонистов и антихолинергического препаратавызывает большее и более длительное увеличениеОФВ1, чем каждое из лекарств в отдельности, и не вызывает тахифилаксию при длительном лечении.Комбинация β 2-агониста, антихолинергического препарата и/или теофиллина может приводить к дополнительному улучшению функции легких, атакже общего состояния здоровья.