Растворы высокомолекулярных соединений

ХАРАКТЕРИСТИКА ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Ш Высокомолекулярными соединениями назы­ваются природные или синтетические вещества с молеку­лярной массой от нескольких тысяч (не ниже 10—15 тысяч) до миллиона и более.

Молекулы этих соединений представляют гигантские образова­ния, состоящие из сотен и даже тысяч отдельных атомов, связанных друг с другом силами главных валентностей, поэтому такие молеку­лы принято называть макромолекулами.

Молекулы высокомолекулярных соединений (ВМС) чаще всего представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки, причем длина их значительно больше по­перечника. Так, длина молекулы целлюлозы равна 400—500 нм, а поперечник 0, 3—0, 5 нм. Следовательно, эти молекулы резко ани- зодиаметричны и при соприкосновении с соответствующим раство­рителем образуют истинные (молекулярные) растворы.

Характерная особенность большинства ВМС — наличие в их мо­лекулах многократно повторяющихся звеньев. Это повторение зави­сит от степени полимеризации. Отсюда эти вещества имеют еще и второе название — полимеры.

Исследованиями последних десятилетий доказано, что растворы ВМС нельзя отнести к типичным коллоидным системам, хотя они обладают свойствами, характерными для коллоидных растворов: своеобразие частиц растворенного вещества; движение аналогичное броуновскому; малые скорости диффузии в их растворах из-за боль­ших размеров молекул ВМС, вследствие чего они не способны про­никать через полупроницаемые мембраны; малые значения осмоти­ческого давления; более медленное протекание в растворах ряда процессов (включая и химические), повышенная склонность к обра­зованию разнообразных химических комплексов и др. Все это ука­зывает на то, что растворы ВМС совмещают в себе свойства как ис­тинных, так и коллоидных растворов. Объясняется это тем, что в растворах ВМС растворенное вещество раздроблено на молекулы, и, следовательно, эти растворы представляют гомогенные и однофаз­ные системы. При растворении ВМС растворы образуются самопро­извольно, то есть не требуется специальных добавок для их образо­вания. Растворы ВМС — термодинамически равновесные системы, которые длительное время являются устойчивыми, если нет воздей­ствия внешних факторов (например, растворов электролитов). Рас­творы ВМС по молекулярно-кинетическим свойствам ничем не от­личаются от растворов низкомолекулярных соединений. Несмотря на то что макромолекулы не обнаруживаются в ультрамикроскопе, они обладают способностью светорассеяния, приводящей к опалес- ценции или некоторой мутности раствора.

О свойствах ВМС и их растворов подробно изложен материал в кур­сах органической, физической и коллоидной химий.

Все ВМС вследствие их большой молекулярной массы не летучи и не способны перегоняться. По этой же причине они весьма чув­ствительны к воздействию различных внешних факторов. Макромо­лекулы легко распадаются под воздействием самых незначительных количеств кислорода и других деструктивных агентов. Большинство ВМС при повышении температуры размягчаются постепенно и не имеют определенной температуры плавления. У этих веществ тем­пература разложения ниже температуры кипения, в связи с чем они могут находиться только в конденсированном состоянии.

Гигантские цепочкообразные молекулы ВМС по отдельным зве­ньям неоднородны, имеют дифильный характер. Отдельные звенья состоят из атомных групп, имеющих полярный характер. К числу полярных атомных групп принадлежат..СООН,,.NH₂, „ОН и др. Эти радикалы хорошо взаимодействуют с полярными жидкостями (водой, спиртом и др.) — гидратируются, иначе говоря, они гидро­фильны. Наряду с полярными макромолекулы содержат неполяр­ные, гидрофобные радикалы..СН₃,..СН₂..С₆Н₅ и др., которые могут сольватироваться неполярными жидкостями (бензол, петро- лейный эфир и др.), но не могут гидратироваться. В природных ВМС почти всегда преобладают полярные группы, поэтому, попадая в воду, они ведут себя как гидрофильные вещества. Чем больше полярных участков в молекуле ВМС, тем лучше оно растворимо в воде.

Свойства ВМС зависят от величины и от формы их молекулы. Так, ВМС, обладающие сферическими молекулами (гемоглобин, гли­коген, пепсин, трипсин, панкреатин и др.), обычно представляют собой порошкообразные вещества и при растворении почти не набу­хают. Растворы этих веществ обладают малой вязкостью даже при сравнительно больших концентрациях и подчиняются законам диф­фузии и осмотического давления.

ВМС с сильно асимметричными линейными (разветвленными), вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза и ее производные) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие раство­ры, не подчиняющиеся закономерностям, присущим растворам низ­комолекулярных веществ. Растворение ВМС с линейными молеку­лами сопровождается набуханием, последнее является первой стадией их растворения. Причина набухания в том, что при растворении происходит не только диффузия молекул растворяемого вещества в растворитель, как это происходит при растворении низкомолеку­лярного вещества (НМВ), но и диффундирование растворителя в ВМС. Набухание заключается в следующем: молекулы низкомолекуляр­ной жидкости-растворителя, подвижность которых во много раз боль­ше подвижности макромолекул, проникают в погруженное в нее ВМС, заполняя свободные пространства между макромолекулами. Даль­ше растворитель начинает поступать внутрь набухающего вещества в нарастающем количестве благодаря гидратации полярных групп указанных соединений. Основное значение гидратации заключается в ослаблении межмолекулярных связей, разрыхлении этих соеди­нений. Образующиеся просветы заполняются новыми молекулами растворителя. Раздвиганию звеньев и цепей макромолекул способст­вуют и осмотические явления, протекающие одновременно с гидра­тацией полярных групп высокомолекулярных соединений.

После того, как будут разрушены связи между макромолекула­ми, то есть когда нити их будут достаточно отодвинуты друг от друга, макромолекулы, получив способность к тепловому движению, начи­нают медленно диффундировать в фазу растворителя. Набухание переходит в растворение, образуя однородный истинный (молеку­лярный) раствор. Таким образом, растворение ВМС с линейными макромолекулами протекает в две стадии: первая (сольватация-гид­ратация) сопровождается выделением тепла, то есть убылью свобод­ной энергии и объемным сжатием. Основное назначение этой стадии при растворении сводится к разрушению связей между отдельными макромолекулами. Во второй стадии набухания жидкость поглоща­ется без выделения тепла. Растворитель просто диффузно всасывает­ся в петли сетки, образуемой спутанными нитями макромолекул. В этой стадии происходит поглощение большого количества раство­рителя и увеличение объема набухающего ВМС в 10—15 раз, а так­же смешивание макромолекул с маленькими молекулами раствори­теля, что можно рассматривать как чисто осмотический процесс.

Следует иметь в виду, что набухание такого соединения не всегда заканчивается его растворением. Очень часто после достижения известной степени набухания процесс прекращается. Набухание может быть неограниченным и ограниченным.

Неограниченное набухание заканчивается растворением. Соеди­нение сначала поглощает растворитель, а затем при той же темпера­туре переходит в раствор. При ограниченном набухании высоко­молекулярное соединение поглощает растворитель, а само в нем не растворяется, сколько бы времени оно не находилось в контакте.

Ограниченное набухание такого соединения всегда заканчива­ется образованием эластичного геля (студня). Однако ограниченное набухание, обусловленное ограниченным растворением, часто при изменении условий переходит в неограниченное. Так желатин и агар- агар, набухающие ограниченно в холодной воде, в теплой воде набу­хают неограниченно, чем пользуются при растворении этих веществ.

Набухание ВМС носит избирательный характер. Они набухают лишь в жидкостях, которые близки им по химическому строению. Так, соединения, имеющие полярные группы, набухают в полярных растворителях, а углеводородные — только в неполярных жидкостях.

Растворы ВМС, если они находятся в термодинамическом равно­весии, являются, как и истинные растворы, агрегативно устойчивы­ми. Однако при введении больших количеств электролитов наблю­дается выделение ВМС из раствора. Но это явление не тождественно коагуляции типичных коллоидных систем, которая происходит при введении небольших количеств электролита и является необрати­мым процессом.

Выделение из раствора ВМС происходит при добавлении боль­ших количеств электролита и является обратимым процессом — после удаления из осадка электролита промыванием или диализом ВМС снова становится способным к растворению. Различен и механизм обоих явлений.

Коагуляция происходит в результате сжатия двойного элект­рического слоя и уменьшения или полного исчезновения электричес­кого заряда, являющегося основным фактором устойчивости. Выде­ление из раствора полимера при добавлении большого количества электролита объясняется простым уменьшением растворимости ВМС в концентрированном растворе электролита и принято называть в ы- саливанием. Высаливающее действие различных осадителей — следствие их собственной сольватации, при которой происходит за­трата растворителя, ведущая к снижению растворимости ВМС. При добавлении нейтральных солей их ионы, гидратируясь, отнимают воду у молекул ВМС. При высаливании главную роль играет не ва­лентность ионов, а их гидратируемость. Высаливающая роль элект­ролитов, главным образом, зависит от анионов, причем по высалива­ющему действию анионы можно расположить в следующем порядке: сульфат-ион, цитрат-ион, ацетат-ион, хлорид-ион, роданид-ион.

Высаливающим действием обладают не только анионы, но и ка­тионы, такие, как литий, натрий, калий, рубидий, цезий. Из этих соединений чаще всего применяются соединения, содержащие кати­оны натрия и калия. Они занимают второе место после анионов по высаливающему действию. При добавлении электролита раствори­мость ВМС понижается и оно выпадает в осадок.

Чем выше гидратируемость ионов, тем сильнее их высаливаю­щее действие. Поэтому при приготовлении растворов ВМС по пропи­сям, включающим осадители, целесообразно последние добавлять к раствору ВМС в виде раствора. ВМС необходимо обязательно ра­створять в чистом растворителе, так как в растворе солей растворе­ние этих веществ происходит трудно.

Дегидратация растворенного соединения, а следовательно, и вы­саливание его могут быть вызваны и неионизированными вещества­ми, например спиртом. Высаливающе действуют также концентриро­ванные растворы сахара (сиропы). Эти вещества гидратируются за счет макромолекул. Растворитель, затраченный на их гидратацию, уже те­ряет способность участвовать в растворении первоначально растворен­ного ВМС. Сахар и спирт оказывают сильно дегидратирущее действие при введении в значительных количествах, поэтому их необходимо добавлять к раствору ВМС частями при взбалтывании.

Под действием перечисленных факторов наблюдается также яв­ление коацервации — разделение системы на два слоя. Коа- цервация отличается от высаливания следующим. Вещество, то есть дисперсная фаза, не отделяется от растворителя в виде твердого хло­пьевидного осадка, а собирается сначала в невидимые невооружен­ным глазом жирные капли, которые постепенно сливаются в капли большого размера, а затем происходит расслаивание на два слоя: первый — концентрированный слой полимера и растворителя; вто­рой — разбавленный раствор того же полимера. Под действием низ­ких температур возможны и такие явления, как желатинирование или застудневание, и синерезис.

От высаливания застудневание отличается тем, что не про­исходит разделения системы с образованием осадка, а вся система в целом переходит в особую промежуточную форму своего существо­вания — студень, или гель, причем это состояние характеризуется полной утратой текучести. Например, раствор желатина застуднева­ет при понижении температуры, при ее повышении он приобретает текучесть и становится раствором, который можно применять. Про­цесс застудневания может происходить в самом студне, что может привести к разделению системы на две фазы: концентрированный студень и растворитель, который содержит молекулы ВМС. Это яв­ление застудневания, которое происходит в студне, называется с и- нерезис, что характерно для растворов крахмала.

ВМС и их растворы имеют очень важное значение в самых раз­личных отраслях промышленности, сельском хозяйстве, а также ме­дицине и фармации. В медицине их используют как лекарственные средства (ферменты, полисахариды, слизи, экстракты и др.) и как вспомогательные вещества при приготовлении различных лекарствен­ных форм (основы для суппозиториев и мазей, эмульгаторы, стаби­лизаторы, пролонгаторы, солюбилизаторы, корригенты как добавки при приготовлении кровезаменителей), а также в качестве упако­вочного материала при отпуске лекарственных препаратов, для из­готовления флаконов, пленок, пробок, банок и других упаковочных изделий.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Высокомолекулярные соединения (ВМС) принято классифициро­вать по следующим признакам:

1. По источникам получения: природные (белки, ферменты, пек­тины, камеди, полисахариды, растительные слизи, в том числе гус­тые и сухие экстракты, многие смолы и др.), полусинтетические (эфиры целлюлозы — метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцел- люлоза, ацетилфталилцеллюлоза) и синтетические (поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полисилоксаны, по- лиэтиленоксиды и др.).

2. По способности к растворению: ограниченно и неограниченно набухающие.

3. По применению: лекарственные (пепсин, трипсин, панкреа­тин и др.) и вспомогательные (стабилизаторы суспензий и эмуль­сий, основы для мазей, суппозиториев, пленкообразователи, жиро- сахара и др.) вещества.

Природные высокомолекулярные вещества. В аптечной практике из при­родных ВМС наиболее широко применяют высшие полисахариды общей форму­лы (C₄H₁₀O₅)_n. Представитель этой группы крахмал (Amylum). Официналь­ными являются 4 сорта крахмала, которые допускаются к употреблению с медицинскими целями: пшеничный (Amylum Tritici), кукурузный (Amylum

Maydis), рисовый (Amylum Oryzae) и картофельный (Amylum Solani). Большую часть сухой массы крахмалов составляют полисахариды (97, 3—98, 9 %), осталь­ное — белковые вещества (0, 28—1, 5 %), клетчатка (0, 2—0, 69 %), минеральные вещества (0, 3—0, 62 %). Основная часть крахмала — амилаза и амилопектин.

Молекулы амилазы представляют собой слабо разветвленные частицы, со­стоящие из гликозидных остатков (до 700), связанных между собой главными валентностями. Молекулярная масса ее находится в пределах 32000—160000. Амилаза растворима в горячей воде с образованием прозрачного раствора. Ами­лопектин имеет более сложное строение и состоит из более разветвленных моле­кул, содержащих до 2000 гликозидных остатков. Молекулярная масса его нахо­дится в пределах 100000—1000000. Содержание амилопектина в крахмале составляет 10—20%. Переход крахмала в раствор может происходить только при нагревании: зерна крахмала набухают, разрываются и образуется густая жидкость — крахмальный клейстер в виде вязкого гидрозоля. Различные сорта крахмала имеют различные температуры клейстеризации: наиболее низкая у кар­тофельного (55—60 С) и наиболее высокая — у рисового (70—80 С).

Для предупреждения образования плохо распределяющихся в воде комков крахмал вначале смешивают с холодной водой, после чего растворяют в кипя­щей воде.

Растворы крахмала называют: слизь крахмала (Mucilago Amyli), крахмаль­ный отвар (Decoctum Amyli) или крахмальный клейстер.

Крахмал используют в различных лекарственных формах: в порошках, при­сыпках, пилюлях, в виде 2 %-ных растворов — для внутреннего применения и клизм; 4—7 %-ные растворы на воде очищенной и глицерине — как основы для мазей; 10 %-ные растворы — в качестве стабилизатора для суспензий и эмуль­сий.

Путем обработки крахмала ферментами (мальтозой), минеральными кисло­тами, окисляющими веществами при нагревании получают различные произ­водные. Например, растворимые крахмалы получают после обработки раство­ром кислоты с последующей сушкой.

Декстрин (Dextrinum) — продукт расщепления макромолекулы крах­мала при быстром нагревании или в присутствии кислот на более мелкие моле­кулы — полисахариды крахмала того же состава, что и крахмал.

Водные растворы декстрина обладают высокой вязкостью и большой склеи­вающей способностью. Благодаря этому с помощью декстрина можно получать хорошие пилюльные массы. Декстрин широко используется как эмульгатор в ряде стран (Германия, США и др.) в виде декстриновой слизи — Mucilago Dextrini — для эмульгирования жидких лекарственных веществ, не смешиваю­щихся с водой.

Производные крахмала лучше растворимы в воде и более устойчивы. Их используют в качестве вспомогательных веществ при производстве таблеток, а растворы как основы для мазей. В результате жизнедеятельности специального вида бактерий образуется высокомолекулярный полисахарид — декстран, молекулярная масса которого находится в пределах от 15000 до 150000; 6 % -ный раствор декстрана с молекулярной массой 50000—60000, известный под назва­нием полиглюкин (Polyglucinum), используют для внутривенного введе­ния как кровезаменитель. Это прозрачная бесцветная жидкость без запаха с рН от 4, 5 до 6, 5.

Растительные экстракты (густые и сухие) представляют собой концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья (ГФ XI, с. 160), содержащие в своем составе различные природные ВМС (камеди, слизи, белки, крахмал и др.).

Густые экстракты (Extracta spissa) — вязкие массы с содержанием влаги не более 25 %; сухие экстракты (Extracta sicca) — сыпучие массы с содержанием влаги не более 5 %. Для экстрагирования лекарственного растительного сырья применяют воду, спирт этиловый различной концентрации и другие экстраген- ты, иногда с добавлением кислот, щелочей, глицерина, хлороформа и др. Извле­чения для густых и сухих экстрактов освобождают от балластных веществ осаж­дением спиртом, применением адсорбентов, кипячением и другими способами с последующим фильтрованием. Очищенные извлечения сгущают выпаривани­ем под вакуумом до надлежащей консистенции (густые экстракты).

Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосред­ственно из очищенной вытяжки с использованием методов, обеспечивающих максимальное сохранение действующих веществ: распыление, лиофилизация, сублимация и др.

Пектин (Pectinum). Пектиновые вещества — это высокомолекулярные соединения, представляющие по структуре полигалактуроновую кислоту, час­тично этерифицированную метанолом. Они входят в состав клеточных стенок многих растений. Характерное свойство растворов пектина — высокая жела­тинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания детских лекарственных форм.

Микробные полисахариды относятся к классу природных поли­меров, обладающих разнообразными свойствами, благодаря которым их приме­няют в качестве основ для мазей и линиментов, а также как пролонгаторы, стабилизаторы гетерогенных систем и т. п.

В химико-фармацевтическом институте (г. Санкт-Петербург) разработана тех­нология новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген- ностью, малой токсичностью, что определяет возможность использования их в качестве вспомогательных веществ. Положительно и то, что запасы их прак­тически неистощимы. Из группы этих веществ наибольшее распространение получил аубазидан — внеклеточный полисахарид, получаемый при мик­робиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба. Благодаря своему стро­ению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахаридов в молекуле полимера (М. м. — 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, является эффективным стабилизатором и эмульгатором. Аубазидан в 0, 6 % и более концентрации образует гели, которые используют как основы для мазей, 1 % — для пленок и губок, 0, 1—0, 3 % — как пролон- гатор глазных капель. Его растворы устойчивы при термической стерилизации до 120 °С.

Альгинаты (Alginata). Альгиновая кислота представляет собой ВМС, которое получают из морских водорослей (ламинарий). Альгиновая кислота и ее натриевая соль практически безвредны. Они способны образовывать вяз­кие водные растворы и пасты; обладают гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими свойствами. Это послужило основанием для широкого ис­пользования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспо­могательных веществ.

А г а р о и д (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени поли­меризации с малой реакционной способностью, получаемое из водорослей. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). В 0, 1 % концентрации обладает стабилизирую­щим, разрыхляющим и скользящим (важно для таблеток) действием; в 5 % — корригирующим эффектом; в 1, 5 % — в смеси с глицерином используют в каче­стве мазевой основы.

Коллаген (Collagenum) — основной белок соединительной ткани, состо­ит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру. Главный источник получения коллагена — кожа крупного рогатого скота, в которой его содержит­ся до 95 %. Коллаген применяют в качестве раневого покрытия: пленки с фура- цилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также глаз­ные пленки с антибиотиками; губки гемостатические с различными лекарственными веществами. Он обеспечивает оптимальную активность лекар­ственных веществ, что связано с их глубоким проникновением и продолжитель­ным контактом с тканями организма. Коллаген — хороший носитель глазных лекарственных форм (растворов, пленок).

Белки также относятся к природным высокомолекулярным соедине­ниям. В основе этих продуктов лежит полипептидная группировка, сложные молекулы которых построены из аминокислот.

В зависимости от формы молекул белки разделяют на фибриллярные, имею­щие линейную вытянутую форму, и глобулярные, имеющие свернутую шаро­
видную форму молекул — глобуль. Молекулярная масса белков колеблется в пределах от 27000 до 6800000. При растворении в воде молекулы белков дис­социируют на ионы. Эта диссоциация может происходить по кислотному или основному типу в зависимости от рН среды. В сильнокислой среде белок ведет себя как основание, его молекула диссоциирует за счет групп -NH₂ по основному типу:

HONH₃..R...COOH--------------- *[NH₃..R...COOH]⁺ + OH^-

Кислотная диссоциация при этом подавлена. В щелочной среде, напротив, подавлена основная диссоциация, а идет преимущественно кислотная:

HONH₃..R.COOH----------------- *fHONH₃..R..COO]^- + H+

Однако, при определенном значении рН степень диссоциации амино- и кар­боксильных групп приобретает одинаковые значения, тогда молекулы белков становятся электронейтральными. Значение рН, при котором молекула белка находится в электронейтральном состоянии, носит название изоэлектрической точки (ИЭТ). Для большинства белков ИЭТ лежит в области кислых растворов. В частности, для желатина — 4, 7; козеина молока — 4, 6; у -глобулина крови — 6, 4; пепсина — 2, 0; химотрипсина — 6, 0; альбумина яичного — 4, 7; фармагеля А — 7, 0; фармагеля В — 4, 7. Необходимо учитывать ИЭТ, так как установлено, что от ее величины зависит устойчивость белков, а следовательно, и проявление их свойств. В некоторых случаях возможно даже выпадение белков в осадок. Это связано с тем, что в ИЭТ по всей длине белковой молекулы находится рав­ное количество положительно и отрицательно заряженных ионогенных групп, что приводит к изменению конфигурации молекулы. Гибкая молекула сворачи­вается в клубок в силу притяжения разноименных ионов (рис. 111).

Представителями группы природных ВМС являются также ферменты, в ча­стности пепсин, трипсин, химотрипсин, гидролизин и др.

Пепсин (Pepsinum) — протеолитический фермент желудочного сока (М. м. 35000). Высокогидрофильное вещество, хорошо растворимое в воде, свертыва­ется при нагревании, осаждается крепким спиртом, солями тяжелых металлов, дубильными веществами. Концентрированные кислоты и щелочи разрушают пепсин. Фильтровальная бумага адсорбирует значительные количества пепси­на, свет способствует инактивации фермента.

Медицинский пепсин представляет собой стандартизованную смесь собственно пепсина, получаемого из слизистой оболочки свиных желудков, со свекловичным или молочным сахаром. Это белый или слегка желтоватый порошок, специфичес­кого запаха, сладкого вкуса. Доброкаче­ственный пепсин легко растворяется I в воде, образуя бесцветные опалесцирую-

щие растворы слабокислой реакции. При хранении он может уплотняться или об­разовывать комки, рассыпающиеся при надавливании. Протеолитическую актив­ность пепсин проявляет в кислой среде, поэтому его назначают, как правило, в растворах, подкисленных соляной кис­лотой (рН = 1, 8—2, 0). Кислота хлористо­водородная не только активирует, но и

Рис. 111. Растворение в воде ВМС: а — со сферической; б — линейной формой молекул

стабилизирует пепсин, так как в неподкисленных растворах он быстро разрушает­ся. Растворы пепсина следует хранить в прохладном защищенном от света месте. Применяют при расстройствах пищеварения: ахилии, гастритах, диспепсии и др.

Трипсин (Trypsinum) — получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота (М. м. 21000). Может быть в двух полимерных формах: кристал­лической и аморфной. Это белый кристаллический порошок без запаха, легко­растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида. Трипсин кристалли­ческий применяют наружно в глазных каплях; в концентрации 0, 2—0, 3 % — при гнойных ранах, пролежнях, некрозах.

Химотрипсин (Chymotrypsinum) — смесь химотрипсина и трипсина — рекомендуют только для местного применения в виде 0, 1—0, 5—1 %-ных рас­творов при гнойных ранах и ожогах.

Гидролизин и аминопептид получают при гидролизе крови жи­вотных. Эти белковые вещества хорошо растворяются в воде, являются неогра­ниченно набухающими ВМС, что объясняется строением их макромолекул, которые представляют собой свернутые, шаровидные глобули. Связи между мо­лекулами невелики. Они легко сольватируются, образуя маловязкие растворы.

Панкреатин (Pancreatinum) — высушенный экстракт поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. Применяют в виде порошка или таб­леток внутрь при расстройствах пищеварения, связанных с недостаточностью секреции поджелудочной железы, или нарушении функции почек.

Желатин медицинский (Gelatina medicinalis) — смесь белковых веществ, получаемая путем осторожного гидролиза коллагена и казеина, нахо­дящихся в составе кожи, сухожилий, костей. Представляет собой бесцветные или слегка желтоватые просвечивающие гибкие листочки или мелкие пластин­ки без запаха. Порошок желатина имеет белый или желтоватый цвет. Основные аминокислоты желатина — гликокол (25, 5 %), а также аланин (8, 7 %), арги­нин (8, 2 %), лейцин (7, 1 %), лизин (5, 9 %) и глютаминовая кислота. В молеку­лах желатина содержится много полярных групп (карбоксильных и аминогрупп), которые имеют большое сродство к воде.

Желатин относится к числу фибриллярных, или волокнистых, белков, имею­щих разветвленные макромолекулы в виде вытянутых нитей. Между сближен­ными сегментами фибрилл легко образуются «сшивающие» водородные мости­ки, превращающие макромолекулы в единую непрерывную сетку. Благодаря сшиванию макромолекул желатин при действии воды и при комнатной темпе­ратуре (ниже 22 °С) ведет себя как нерастворимый ограниченно набухающий студень. Набухание сухого желатина сопровождается значительным поглоще­нием воды, причем первоначальный объем вещества увеличивается до 14-крат­ного. При повышении температуры сшивающие связи в узлах молекулярной сетки желатинового студня разрываются, упругий желатиновый студень пла­вится и превращается в раствор. Теплый желатиновый раствор неограниченно смешивается с водой и глицерином. При понижении температуры растворы постепенно теряют текучесть и застудневают, если только их концентрация не оказывается слишком низкой (ниже 0, 7—0, 9%). Плавление и застуднева­ние желатинового студня можно повторять неограниченное число раз.

Растворы желатина прописывают в больших концентрациях для остановки кровотечений (желудочных, кишечных, легочных и гемофилии). Желатин со­держит соли кальция, чем, вероятно, обусловлена его способность повышать свертываемость крови; 10 %-ные растворы желатина используют для инъекци­онного введения. Растворы желатина в воде и глицерине применяют в качестве основы для мазей и суппозиториев. Он активный эмульгатор и стабилизатор, но из-за гелеобразующих свойств его редко применяют с этой целью в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными. Они быстро подвергаются микробной контаминации. Желатин также используют для приготовления желатиновых капсул и основ для мягких лекарственных форм.

Желатоза (Gelatosa) — это продукт неполного гидролиза желатина. Пред­ставляет собой слегка желтоватый гигроскопический порошок, не обладает способ­ностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Ограничен­но растворима в воде. Отрицательная сторона — нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев ее растворы могут обладать высокой вязкостью и упругостью. Ис­пользуют для стабилизации гетерогенных систем (суспензий, эмульсий).

Яичный желток (Vitellum Ovi) — содержит лецитин, от которого за­висят его эмульгирующие свойства. Масса одного яичного желтка в среднем считается равной 18, 0. Один желток может эмульгировать 15—20 г масла. Эмуль­сии с яичным желтком быстро портятся, поэтому в качестве эмульгатора его применяют редко, так же, как и сухое молоко.

Сухое молоко (Lac. vaccinum exsicatum) — обладает высокой эмульги­рующей способностью. На 10, 0 г масла берут 10, 0 г сухого молока. Для этих же целей Г. П. Пивненко и И. А. Маренич предложили применять сгущенное моло­ко, которое, являясь хорошим эмульгатором, одновременно может служить и кор­ригирующим веществом, что очень важно в детской терапии.

Применяют в качестве эмульгаторов также казеин и казеинат натрия. Они дают высокодисперсные эмульсии (в соотношении 1: 1). Фосфатиды раститель­ного и животного происхождения используют в качестве эмульгаторов не толь­ко в фармации, но и в пищевой промышленности.

Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества. Цел­люлоза (Cellulosa) относится к полисахаридам. Это клетчатка, представляю­щая собой главное вещество, из которого состоит древесина, растительные во­локна. Молекулы целлюлозы, подобно крахмалу, построены из остатков глюкозы (а -формы), но отличаются от крахмала пространственным расположением этих звеньев. Макромолекулы целлюлозы линейные, в них много полярных гидро- ксильных групп, образующих между собой прочные межмолекулярные связи, которые сообщают молекуле жесткость. Целлюлоза не растворяется в холодной воде. Наличие в ее молекуле свободных гидроксилов дает возможность получать простые и сложные эфиры, частично или полностью растворимые в воде. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки — алкилы (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров). Эфиры целлюлозы используют в качестве стабилизаторов, пролонгаторов, осно­вообразующих средств, а также для повышения качества многих лекарствен­ных форм.

Общая формула целлюлозы [C₆H₇O₂(OH)_{3 x}(OR)_x ] _n, где x — число замещенных ОН-групп в одном звене; n — число полимеризации.

Метилцеллюлоза растворимая (Methylcellulosa solubile) С₆Н₇О₂(ОН)₁(ОСН₃)^ (МЦ), называется еще тилоза, представляет собой простой эфир целлюлозы, получаемый путем взаимодействия щелочной целлюлозы и хлористого метила. В зависимости от количества введенных в молекулу целлю­лозы метильных групп могут быть получены различные эфиры, растворимые в воде, щелочах или органических растворителях. Для фармацевтических целей применяют метилцеллюлозу, растворимую в воде, со степенью этерификации 1, 6—2, 0, содержащей 25—33 % метоксильных групп. Степень полимеризации n может быть от 150 до 900, что соответствует молекулярной массе от 30000 до 180000.

По внешнему виду — это белый, иногда слегка желтоватый порошок, грану­лированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса. МЦ растворима в хо­лодной воде, глицерине, нерастворима, но набухает в горячей воде.

Растворы МЦ имеют нейтральную реакцию (рН = 7, 0—7, 8), устойчивы в широких пределах рН = 3, 0—12, 0; физиологически индифферентны, облада­ют хорошими поверхностно-активными свойствами. Концентрированные раство­ры псевдопластичны, почти не обладают тиксотропными свойствами. При высыхании образуют прозрачную пленку.

Водные растворы МЦ обладают большой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. Растворы МЦ в концентрации до 5 % использу­ют как стабилизаторы гетерогенных систем, как загустители при производстве суспензий и эмульсий; в концентрации от 3 до 8 % иногда с добавлением глице­рина (глицерогели) применяют как невысыхающую основу для мазей, паст, кре­мов; используют как пленкообразователь для покрытия таблеток.

1—2 %-ные растворы МЦ применяют в качестве пролонгаторов для приго­товления глазных капель с атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом, скополамина гидробромидом и др.

0, 25 %-ные растворы очищенной МЦ применяют как плазмозаменитель. Рас­творы МЦ совместимы с большой группой лекарственных средств (ртутными, цинковыми солями, салициловой, пировиноградной, фосфорной кислотами, натрия бензилпенициллином, местными анестетиками, рыбьим жиром и др.); несоместимы с резорцином, танином, 5 и 10 %-ными растворами йода, раство­ром аммиака, серебра нитратом, натрия тиосульфатом.

Натри й-к арбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosa-natrium) (натрий-КМЦ) — представляет собой натриевую соль простого эфира целлюло­зы и гликолевой кислоты [С₆Н₇О₂(ОН)₃__х(ОСН₂СООШ)_х]_п М.м. 75000.

Это белый или сероватый порошок без запаха и вкуса; в холодной и горячей воде набухает, а затем растворяется, образуя растворы различной вязкости в зависимости от молекулярной массы и концентрации. Применяют в качестве пролонгатора лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных рас­творах (0, 5—1 %), эмульгатора (1 %), стабилизатора (2 %), формообразователя в мазях (4—6 %), а также как связывающее и разрыхляющее вещество в произ­водстве таблеток. Гели натрий-КМЦ в отличие от метилцеллюлозы совместимы со многими консервантами. В меньшей мере изучены, но предлагаются для приме­нения в области фармации смешанные эфиры целлюлозы. Это оксипропил- метилцеллюлоза (ОПМЦ), 1—2 %-ные растворы которой применяют для повышения устойчивости линиментов. Ацетилфталилцеллюлозу (АФЦ) используют для покрытия желатиновых капсул, драже, таблеток, растворимых в кишечнике.

Поливинол (Polyvinolum) (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы:

OH

где n — число структурных единиц в макромолекуле полимера.

По величине молекулярной массы ПВС делят на четыре группы: алигомеры (4000—10000), низкомолекулярные (10000—45000), среднемолекулярные (45000—150000) и высокомолекулярные (150000—500000). Получают поливи­нол при гидролизе поливинилацетата щелочью или кислотой в спиртовом раство­ре. ПВС представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета, раство­римый в воде при нагревании. Он обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп. По своим химическим свойствам он сходен с низкомолекулярными вторичными спиртами (окисляется в кетоны, об­разует алкоголяты, подвергается реакциям этерификации).

ПВС применяют как пролонгатор, стабилизатор, пленкообразователь; 10 %-ный раствор ПВС в ГФ XI включен как пролонгирующий растворитель, а 2 %-ный — входит в состав кровезаменителя для увеличения вязкости; явля­ется компонентом мазевых основ.

Поливинилпирролидон (Polyvinilpyrrolidonum) (ПВП) — это про­дукт полимеризации винилпирролидона:

Представляет собой бесцветный и прозрачный гигроскопичный полимер с М. м. 1000000. Наиболее широкое применение находит ПВП с М. м. 12600— 35000. В зависимости от степени полимеризации имеет вид порошка или стек­ловидной массы светло-желтого цвета. ПВП растворим в воде, спиртах, глице­рине, хлороформе, дихлорэтане, циклогексане, легко образует комплексы с лекарственными веществами (витаминами, антибиотиками). Это ограниченно

набухающее вещество. ПВП широко применяют в фармацевтической техноло­гии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент глаз­ных лекарственных пленок, наполнитель для таблеток и драже. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для слизистых оболочек; 3—3, 5 %-ные растворы с ПВП с М.м. 30000—40000 при­меняют в качестве плазмозаменителей; 3, 5 %-ный раствор ПВП носит название гемовинил, 2, 5 %-ный — название перистон. ПВП способен адсорбировать ток­сины. Применяют при дизентерии.

Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение полиакриламид (ПАА) и его производные:

CH, - CH- " O C- NHj

ПАА — полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Вод­ные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Биорас­творимый полимер широко используют в технологии глазных пленок и для про­лонгирования глазных капель. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, поверхностно-активными веществами (ПАВ) и консервантами.

Карбопол (Carbopolum) представляет собой сшитый сополимер акрило­вой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов. Это мелкодисперс­ный белый порошок, который хорошо диспергируется в воде, образуя вязкие дисперсии с низким значением рН, что связано с большим количеством карбок­сильных групп. В 0, 1 % концентрации карбополы являются хорошими загусти­телями полярных сред (воды, спиртов).

Карбополы применяют в технологии различных лекарственных форм: глаз­ных капель, мазей, суппозиториев, эмульсий, суспензий, таблеток, микродраже.

Полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли) (Polyaethylenoxyda) пред­ставляют собой полимеры этиленоксида Н(ОСН₂..СН₂)_пОН. Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этилен- оксида в присутствии воды и калия гидроксида:

HC CH₂ HC- CH

\/ ² + НОН —- O HO СИ