Фармакологические эффекты.

1. Противовоспалительный. В первую очередь он связан со способностью противовоспалительных стероидов ингибировать с помощью белка липокортина активность фермента фосфолипазы А₂. Этот фермент участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов, освобождая арахидоновую кислоту, являющую­ся субстратом для синтеза провоспалительных медиаторов — простагландинов и лейкотриенов. Таким образом, СПВС предуп­реждают выработку основных медиаторов, обеспечивающих экссудативную фазу воспаления. Кроме того, они улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления и стабилизируют клеточ­ные и субклеточные (лизосомальные) мембраны, что препятст­вует альтерации и распространению воспалительного процесса.

Антипролиферативный эффект противовоспалительных сте­роидов связан с ограничением миграции моноцитов в очаг воспаления и торможением деления фибробластов. Они также подавляют синтез мукополисахаридов и этим ограничивают связывание тканями воды и белков плазмы, попавших вместе с экссудатом в очаг ревматического воспаления. В результате снижается интенсивность фибриноидной фазы ревматического воспаления, а затем и гиалиноза. Препараты этой группы угнетают активность коллагеназы — протеолитического фер­мента, разрушающего интерстициальный коллаген и вызываю­щего деструкцию костей при ревматоидном артрите.

Итак, СП ВС подавляют все 3 фазы воспаления: альтера­цию, экссудацию и пролиферацию.

2. Иммунодепрессивный. Главным образом он связан со спо­собностью СПВС уменьшать количество Г-лимфоцитов (хелперов) в крови, что снижает их влияние на 5-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают синтез и увеличивают катаболизм компонентов комплементарной системы; блокируют /'с-рецепторы для им­муноглобулинов и т.п.

3. Пермиссивный. Под влиянием СПВС увеличивается коли­чество рецепторов к физиологически активным веществам (катехоламинам и др.).

4. Метаболический. Глюкокортикоиды влияют на все виды об­мена веществ: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Препараты снижают поступление глюкозы в клетки, стимулируют процессы — неоглюкогенеза и гликогенолиза. Они повышают катаболизм мышечных белков, белков слизистых оболочек; уменьшают образование белка, связывающего кальций, соматоме-динов; вызывают атрофию тимуса и т.д. В то же время глюкокор­тикоиды способствуют синтезу ферментов печени, фибриногена, эритропоэтина, липомодулина, сурфактанта и т.п. По-разному влияют эти препараты и на жировой обмен: повышают липолиз жира на конечностях и, наоборот, способствуют его откладыванию в верхней части туловища и на лице. Наконец, под влиянием СПВС за счет минералокортикоидной активности в эпителиаль­ных клетках дистальных канальцев почек синтезируется пермеаза, фермент, задерживающий натрий и воду в организме.

Фармакокинетика. Глюкокортикоиды хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и проходят через любые слизистые оболочки и гистогематические барьеры, в том числе гематоэнцефалический барьер и плаценту. Исключение составляют триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон, в химическую структуру которых включен фтор. Они хуже проникают через гистогематические барьеры. Есть препараты и для парентерального введения (в/м и в/в).

Естественные глюкокортикоиды, попав в кровь на 90—97%, связываются с белками. Причем на 80% они взаимодействуют со специальным транспортным белком — транскортином, обла­дающим высоким сродством, но малой емкостью, а на 10% — с альбуминами, которые, наоборот, обладают низким аффини­тетом, но большой емкостью. И только 10% — это свободная, биологически активная фракция препаратов.

Синтетические глюкокортикоиды связываются с белками плазмы крови лишь на 60%. Причем этими белками являются практически только альбумины. Свободная фракция — 40%! 3hx> одна из причин более высокой биологической активности и скорости возникновения эффектов синтетических препара­тов. В то же время это одна из причин большей опасности возникновения и нежелательных эффектов.

Выше было сказано о высокой способности противовоспа­лительных стероидов проникать через гистогематические ба­рьеры, в частности, через плаценту. В связи с этим следует подчеркнуть существенные различия между препаратами. В плаценте функционирует фермент 11-бета-дегидрогеназа, который превращает активную форму стероидного гормона в неактив­ную (11-кетоформу). При этом доля превращенного гидрокор­тизона составляет 67%, преднизолона — 51%, а дексаметазона и бетаметазона — всего лишь 2—3%. Поэтому, если беременной женщине по жизненным показаниям приходится вводить глю­кокортикоиды, предпочтение надо отдать первым двум, для того чтобы уменьшить влияние на плод до минимума. И, наоборот, если глюкокортикоиды назначают для предотвраще­ния легочного дистресса у недоношенного ребенка, то бере­менной женщине надо ввести дексаметазон или бетаметазон.

СПВС подвергаются биотрансформации в печени и в неко­торых других органах. Образуются эфиры с глюкуроновой и серной кислотами, которые выводятся почками. Необходимо отметить, что биотрансформация некоторых синтетических глюкокортикоидов происходит значительно медленнее, чем естествен­ных, поэтому период их полуэлиминации больше. Например, t 1/2 из плазмы крови и тканей составляет для гидрокортизона — 90 мин и 8—12 ч; для преднизолона, метилпреднизолона -^ 200 мин и 18—36 ч; и для триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона — более 200—300 мин и 36—72 ч соответственно. Кратность назначения: гидрокортизона — 4 раза в день; преднизо­лона и метилпреднизолона — 2—3 раза в день; триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона — 1 раз в сутки. В то же время синтетические глюкокортикоиды, находясь дольше в крови и тканях, сильнее угнетают по принципу отрицательной обратной связи систему гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников.

Взаимодействие СПВС с препаратами из других групп. Глю­кокортикоиды ускоряют элиминацию многих лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени, так как стимулируют этот процесс. Так, они укорачивают / 1/2 барби­туратов, дигитоксина, некоторых антибиотиков, в частности левомицетина, изоксазолпенициллинов и др. В то же время фенобарбитал, дифенилгидантоин, тоже стимулирующие функ­цию печени, ускоряют элиминацию самих кортикостероидов.

Данные препараты увеличивают выведение калия, поэтому при одновременном назначении стероидов с сердечными гликозвдами необходимо дополнительное введение препаратов калия, чтобы уменьшить риск возникновения интоксикации гликозидами.

Глюкокортикоиды повышают реакцию на катехоламины, поэтому могут спровоцировать развитие гипертонического криза. Их нельзя вводить в одном шприце с гепарином, так как образуется осадок.

При сочетании глюкокортиковдов с НПВС возникает си­нергизм противовоспалительного эффекта.

Нежелательные эффекты. Длительное назначение глюкокор-тикоидов сопровождается возникновением осложнений у 50— 80% больных.

1. Экзогенный синдром Иценко—Кушинга: особый габитус, увеличения массы тела, атрофия кожи, стрии, акне, гирсутизм, отеки, признаки геморрагического васкулита, артериальная ги­пертония, снижение толерантности к глюкозе, гиперлипиде-мия, миопатии, остеопороз, задержка роста у детей, нейтро-фильный лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения.

Одними из первых появляются симптомы повреждения ЦНС: плаксивость, агрессивность, неустойчивое настроение, а иног­да психоз, судороги.

2. Торможение синтеза АКТГ за счет отрицательной обратной связи. В тяжелых случаях может развиться полная надпочечниковая недостаточность (синдром Уотерха—Фридериксена).

3. Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям в результате угнетения иммунитета возникает не ранее, чем че­рез 2 нед постоянного приема. Появляется опасность обостре­ния хронических инфекций (туберкулеза, грибковых и вирус­ных заболеваний и т.п.). Больному нельзя вводить живые вакцины (БЦЖ, полиомиелит, оспа и др.), необходимо огра­ничить его контакт с возможной инфекцией (нельзя посещать детский сад, школу и т.п.).

4. «Немые» язвы. Особенно велика опасность их возникно­вения при одновременном назначении глюкокортикоидов с НПВС.

5. Замедление регенерации ран.

6. Склонность к тромбозам.

7. Глаукома и катаракта.

8. Клиническая картина гиповитаминозов, так как глюкокор­тикоиды ускоряют биотрансформацию витаминов D, А, Е, В_с и других.

9. Тератогенный эффект.

Следует отметить, что большинство осложнений поддаются лечению, проходят после отмены препаратов. Однако к числу необратимых эффектов применения препаратов относят:

— задержку роста у детей (возникает при применении глю­кокортикоидов более 1, 5 лет);

— субкапсулярную катаракту (возникает при наличии семей­ной предрасположенности);

— стероидный диабет (возникает при длительном назначе­нии СПВС людям с предиабетом).

Показания к применению. Глюкокортикоидная терапия — патогенетическая.

Главная задача — достигнуть максимального эффекта при минимальных дозах.

Заранее выбрать эффективный режим дозирования нельзя, его приходится подбирать индивидуально, учитывая тяжесть заболевания.

Различают три вида глюкокортикоидной терапии:

— возмещающая;

— супрессорная;

— фармакодинамическая.

Длительного применения глюкокортикоидов без осложне­ний не бывает. Поэтому перед и в процессе лечения необходи­мо проводить следующие обследования:

— изучают психический статус больного;

— определяют массу тела;

— определяют время свертывания крови (например, по Ли-Уайту), уровень остеокальцина, глюкозы и электролитов в крови, активность щелочной фосфатазы в крови;

— определяют уровень глюкозы в моче, уровень деоксипиридинолина и пиридинолина в моче;

— проводят фиброгастроскопию, рентгенографию легких и поясничного отдела позвоночника;

— определяют минеральную плотность костной ткани пояс­ничного отдела позвоночника, шейки бедренной кости и большого вертела;

— измеряют артериальное давление, изучают ЭКГ.

Эти исследования позволят вовремя обнаружить и предуп­редить нежелательные эффекты стероидных противовоспали­тельных средств.

1. Возмещающая терапия глюкокортикоидами. Необходимость в такой терапии возникает при надпочечниковой недостаточности. Она может быть первичной (при сепсисе, кровоизлиянии в надпочечники, туберкулезном поражении надпочечников и т.п.). В этом случае назначают естественные глюкокортикоиды, обладаю­щие глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

Если у больного вторичная надпочечниковая недостаточность (например при гипопитуитаризме), назначают синтетические глюкокортикоиды без минералокортикоидной активности.

После выведения больного из острого состояния по инди­видуальному режиму дозирования глюкокортикоиды вводят с учетом их суточного ритма образования (2/3 дозы — в 7—8 ч утра и 1/3 — в 14—15 ч). При стрессе — дозу увеличивают в 2—5 раз.

2. Супрессорная терапия глюкокортикоидами. Этот вид тера­пии применяют при простой форме врожденной дисфункции коры надпочечников — адрено-гениталъном синдроме (дефиците фермента 21-гидроксилазы). Цель данной терапии: 1) умень­шить секрецию АКТГ гипофизом и уменьшить секрецию андрогенов надпочечниками. Обычно берут препараты с минерало­кортикоидной активностью — гидрокортизон. Назначают внутрь в 3—4 приема, причем большую часть препарата дают на ночь, чтобы по принципу отрицательной обратной связи предотвра­тить пик выброса АКТГ.

Режим дозирования подбирают индивидуально таким обра­зом, чтобы уровень 17-гидроксикортикостероидов в моче оста­вался нормальным.

3. Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами. Этот вид терапии используют при лечении воспалительных и аллер­гических процессов.

Существует несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивная; лимитирующая и долговременная.

Интенсивную фармакодинамическую терапию применяют при тяжелых состояниях, грозящих жизни больного. Например, шок (травматический, геморрагический, септический, кардиогенный), астматический статус, ожоговая болезнь, отек легко­го, мозга и т.п.

В этих случаях препараты вводят внутривенно, начинают с больших доз (5 мг/кг в сутки) и при отсутствии эффекта дозу увеличивают каждые 2—4 ч на 25—50%. Можно использовать только препараты без минералокортикоидной активности (метилпреднизолон, дексаметазон). После того как острое состоя­ние снято (через 1—2 дня), глюкокортикоиды отменяют сразу одномоментно.

Лимитирующую фармакодинамическую терапию используют при подострых и хронических воспалительных процессах. Напри­мер, тромбоцитопеническая пурпура, нефротический синдром, язвенный колит, тяжелое течение бронхиальной астмы и т.п.

Данная терапия, как правило, длится месяцами, при этом применяют дозы, больше физиологических (2—5 мг/кг в сут­ки), с учетом циркадианного ритма. После того, как получена клиническая и лабораторная положительная динамика, глюкокортикоид (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) на­чинают постепенно отменять. Можно попробовать это делать быстро по 2, 5—5 мг 3—7 дней, снизив дозу препарата до 10 мг по преднизолону в сутки. Однако осуществить отмену пре­парата таким образом удается далеко не всегда.

Клиника — главный критерий, на который ориентируется врач при отмене. При слишком быстром уходе от препарата возможны обострение основного заболевания и/или синдром отме­ны. В начале синдром отмены проявляется слабостью, утомля­емостью, снижением аппетита, нестабильной гемодинамикой.

Если на это не обратить внимание, у больного появляются признаки «псевдоревматизма» (миалгия, утомляемость, эмоци­ональная лабильность, головная боль, бессонница, тошнота, потеря аппетита), а в более тяжелых случаях — генерализация воспалительных процессов с появлением лихорадки, серозитов, панартериитов, синдрома подобного красной волчанки. Боль­ной может умереть от сердечно-сосудистой недостаточности.

Следует обратить внимание, что в случае возникновения стрессовой ситуации (например, операция и т.п.) дозу глюкокортикоида необходимо увеличить. Причем дополнительная секреция собственных кортикостероидов после отмены пре­парата отсутствует у больного в среднем еще в течение 1 года.

Для уменьшения угнетающей способности глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофиз-надпочечниковую систему предло­жены разные схемы прерывистого их назначения. К сожалению, не всегда клиническая ситуация позволяет ими воспользовать­ся. Вот некоторые из этих схем:

— альтернирующая схема (больной утром получает сразу 2 суточные дозы, а на следующий день препарат не назначают);

— интермитирующая схема (больному 3-4 дня дают пре­парат, затем 3—4 дня делают перерыв);

— пульс-терапия (больному 1 раз в неделю вводят большую дозу — не менее 1 г, а в последующие дни назначают очень маленькие дозы).

Долговременная фармакодинаминеская терапия. Иногда исполь­зуют для лечения заболеваний с хроническим течением. Про­должаться такая терапия может годами.

При этом используют дозы немного превышающие физио­логические (2, 5—10 мг/сут). Назначают внутрь с учетом циркадианного ритма освобождения глюкокортиковдов из надпочечников. Темпы отмены глюкокортикоидов при этом виде терапии очень медленные.

Во время лечения возможен переход от одного вида фармакодинамической терапии к другому.