Изменения в структуре иммунной системы при иммунном ответе и после его завершения

Морфогенетические процессы, индуцируемые при иммунном ответе, существенно изменяют структуру иммунной системы, что затрудняет реализацию её функций в случае атаки других агрессивных агентов. Однако существуют механизмы обратного развития иммунного ответа, направленные на восстановление структуры иммунной системы до состояния, близкого к исходному. Важную роль играет при этом прекращение вовлечения в реакцию новых клеток в связи с устранением антигенного стимула. Срабатывает также ряд механизмов активной иммуносупрессии [48, 71, 324]. Так, на поверхности T–клеток в процессе их активации появляются молекулы CTLA4, родственные CD28 по структуре и обладающие даже более высоким сродством к костимулирующим молекулам B7. Однако вместо костимуляции через CTLA4 подается сигнал к подавлению активации T–клетки. Ингибирующий сигнал передается в клетки (B–лимфоциты, макрофаги и т.д.) черезFc–Рц, связывающие молекулы иммуноглобулинов (как правило, комплексированные с Аг) через их константные домены. Поэтому при накоплении комплексов Аг–АТ при избытке последних активность клеток, несущих Fc–Рц, в частности B–лимфоцитов, подавляется.

Значительная роль в ограничении иммунного ответа придается супрессорным T–лимфоцитам [341, 384, 619]. Однако, несмотря на огромные усилия исследователей, вопрос о природе супрессорной активности T–клеток остаётся открытым. В настоящее время существование специализированной субпопуляции Аг–специфических T–супрессоров отрицается. Это связано с тем, что не удалось обнаружить какие–либо специфические маркёры таких клеток, проследить их дифференцировку в тимусе, клонировать, выявить особенности распознавания ими Аг и его связь с молекулами MHC. Кроме того, потерпели неудачу попытки выделить и охарактеризовать Аг–специфические гуморальные супрессорные факторы: все полученные в этой области данные оказались артефактами. По-видимому, роль T–клеток, как и макрофагов, состоит в генерации неспецифических супрессорных сигналов, направленных на ограничение и прекращение иммунного ответа. Особая разновидность супрессорных клеток — B–лимфоцитов была описана сотрудниками Института иммунологии [49, 70, 467, 470]. Активация этих клеток предотвращает реализацию эффекторного потенциала клеток иммунной системы, локализующихся в костном мозгу, что могло бы препятствовать осуществлению основной функции костного мозга, связанной с гемопоэзом. Современные представления оB–клеточной супрессии даны в главе 4.

В конечном счёте при успешной элиминации Аг и несущих его агентов иммунная система возвращается к состоянию, во многом напоминающему исходное. Однако в ней появляются некоторые новые и весьма существенные черты, из которых самое важное — присутствие клеток памяти. Значимость иммунологической памяти обусловлена тем, что она обеспечивает более быструю и эффективную защиту при повторном поступлении чужеродного агента. Это очень важно, если учесть, что позвоночные (которые располагают иммунной системой в рассматриваемом виде) существуют в конкретной экологической среде, и вероятность повторного контакта (в том числе в форме агрессии) с окружающими патогенами реальна и достаточно высока.

Развитие иммунологической памяти реализуется путём дифференцировки в процессе иммунного ответа клеток памяти (рис.14). Они могут относиться к классам В и T [534]. Развитие клеток памяти происходит параллельно дифференцировке эффекторных клеток из тех же клеток–предшественниц. Это происходит при первичном иммунном ответе, хотя в его реализации клетки памяти не участвуют. В настоящее время принято считать, что B–клетки памяти представляют особую линию дифференцировки B–лимфоцитов, тогда как T–клетки памяти — обычные эффекторные клетки, которые приобрели способность к продолжительному выживанию (развитие апоптоза в них подавлено высокой экспрессией ингибирующих его молекул Вс1–2 и Bcl–X_L).

Рис. 14. Образование B– и T–клеток памяти. Пояснения в тексте.

Морфологически клетки памяти не отличаются от «наивных» малых лимфоцитов [619]. B–клетки памяти несут рецепторные иммуноглобулины классов IgG или IgA (а не IgM и IgD, как наивные B–лимфоциты).

Их V–гены содержат «следы» активного мутационного процесса, совершавшегося в зародышевых центрах. T–клеткам памяти присущи некоторые особенности экспрессии молекул адгезии: на них содержится мало молекул L–селектина и много молекул CD44. Это благоприятствует активной рециркуляции и несколько видоизменяет специфичность хоминга: клетки памяти в большей степени способны возвращаться именно в те лимфоидные структуры, где они сформировались. Функциональный смысл другой особенности T–клеток памяти пока непонятен: если на поверхности «наивных» T–клеток представлена наиболее полная по протяженности форма молекулы тирозинфосфатазы CD45 (CD45RA), то на T–клетках памяти содержится её «усеченный» вариант (CD45RO).

Очевидно, что каждый клон лимфоцитов, контактировавших с Аг, содержит больше клеток, чем аналогичные клоны «наивных» лимфоцитов, и это создаёт благоприятную «стартовую позицию», способствует более быстрому развитию ответа при вторичном контакте с Аг. Рц B–клеток памяти обладают более высоким сродством к Аг, так как эти клетки прошли процесс селекции в зародышевых центрах [534]. В то же время молекулярные основы повышенной эффективности ответа клеток памяти выяснены отнюдь не до конца.

С учётом изменений, вносимых в лимфоидные популяции предшествующим иммунным ответом, можно заключить, что структура иммунной системы по мере «накопления опыта» отражения биологической агрессии с возрастом должна изменяться и постепенно отклоняться от структуры иммунной системы новорождённых. Действительно, популяция лимфоцитов взрослого человека содержит 40–50% клеток, ранее контактировавших с Аг (в случае B–клеток это определяют путём учета последствий переключения C–генов и мутаций V–генов иммуноглобулинов, в случае T–клеток — по экспрессии Аг CD45RO и CD44) [534, 619].

Напомним, что две составляющие реальной лимфоидной популяции — «наивные» клетки и клетки памяти — отличаются сроком жизни и интенсивностью рециркуляции (и то, и другое выше у клеток памяти). Кроме того, клетки памяти склонны мигрировать в те органы и ткани, где они впервые контактировали с Аг, тогда как миграция «наивных» лимфоцитов ограничивается лишь общими «правилами хоминга» без конкретизации относительно определённых органов.

Ещё более существенно, что эти клетки отличаются также спектром антигенраспознающих Рц и, следовательно, клональной структурой лимфоидных популяций. Этот спектр уже у клеток памяти, и их клонотип ограничивается клонами, распознающими те Аг, которые несут патогены, ранее проникавшие (в том числе повторно) в организм хозяина. Поскольку эти патогены постоянно присутствуют в среде обитания, клетки памяти, специфичные к их Аг, возникают уже в первые годы жизни. Так формируется двойственность клональной структуры лимфоидных популяций. С одной стороны, сохраняется огромный набор клонов лимфоцитов, специфичных ко всем мыслимым антигенным эпитопам, включая те, которые отсутствуют в природе. С другой стороны, создаётся более узкая, но и более значимая для реального существования в конкретной среде обитания «библиотека» клонов, которая отбирается, умножается и совершенствуется (в результате повышения сродства Рц вследствие мутаций V–генов в B–клетках) под влиянием контактов организма с окружающими патогенами. Именно этот узкий набор клонов актуален с точки зрения защиты от внешней агрессии. Однако обойтись без широкого спектра «абстрактных» специфичностей, рассчитанных на непредсказуемые ситуации, не удаётся. Вероятно, к таким ситуациям может быть отнесена защита от внутренней агрессии, связанной с зарождением опухолевых клеток, Аг которых предсказуемы в меньшей степени, чем Аг внешних патогенов.

Рассматриваемые два набора клонов отличаются также по темпу и механизму обновления. «Наивные» лимфоциты дифференцируются из костномозговых предшественников и проходят весь положенный путь дифференцировки (в случае Tab–клеток — включая развитие и селекцию в тимусе) [491, 499, 577]. Клетки памяти, с одной стороны, живут дольше, с другой стороны, приобретают определённую автономность, обусловленную способностью к самоподдержанию. Эта способность реализуется, как полагают, при условии персистенции в организме соответствующих Аг (будучи перенесены в другой организм, не контактировавший с соответствующим Аг, эти клетки быстро исчезают). Считается, что местом хранения Аг служат отростки дендритных клеток зародышевых центров. В таких условиях продолжительность жизни T–клеток памяти оказывается сопоставимой со сроком жизни организма, а их размножение становится независимым от тимуса [324, 495]. Постепенное освобождение популяции T–клеток из-под зависимости от тимуса не менее характерно для взрослеющего организма, чем формирование «двойственного» клонотипа лимфоидных популяций, и отражает возрастающую роль «актуальных» клонов, представленных клетками памяти. Ответом на эту ситуацию является возрастная атрофия тимуса [252]. Однако, поскольку гуморальные факторы тимуса необходимы для поддержания функционального тонуса T–клеток, далеко зашедшая атрофия приводит к постепенному ослаблению функциональной активности T–клеточной популяции, что служит проявлением старения иммунной системы.

Таким образом, структура иммунной системы в течение индивидуальной жизни организма претерпевает определённые изменения, связанные с действием факторов среды в форме антигенных атак со стороны окружающих патогенов. При этом происходит «актуализация» структуры иммунной системы за счёт формирования клонов клеток памяти из лимфоцитов, распознающих Аг, регулярно попадающие в организм, а также ослабляется зависимость иммунной системы от тимуса.

· Глава 3
Миграция стволовых клеток, T– и B–лимфоцитов