Процессы миграции лимфоидных клеток в желудочно-кишечный тракт

Интактные или «девственные» лимфоциты проникают в индуктивные зоны ЖКТ — пейеровы бляшки — путём, обычным для их поступления из кровотока в лимфоидную ткань — в результате взаимодействия L–селектина лимфоцитов с гликопротеином Sgp–200, экспрессируемым на высоком эндотелии венул пейровых бляшек. Большинство B–клеток, поступивших в пейерову бляшку, являются «девственными», экспрессирующими характерные для непримированных лимфоцитов маркёр CD45RA, sIgM и sIgD. Как правило, такие клетки не содержат на мембране IgA, их дифференцировка ещё не направлена в сторону синтеза IgA. Однако многие B–клетки экспрессируют молекулы MHC класса II, свидетельствующие об их активации. Большинство T–клеток также экспрессирует активационные молекулы, в частности маркёр CD69, но многие T–клетки содержат и маркёр CD45R0, характерный для клеток памяти. Вероятно, эти клетки являются основным источником цитокинов, направляющих дифференцировку B–лимфоцитов.

Активация T– и B–клеток происходит в основном под эпителием купола пейеровой бляшки, где имеется разветвленная сеть дендритных клеток и макрофагов, и куда из просвета кишечника с помощью М–клетки доставляются молекулы Аг. Происходит процесс «примирования» девственных лимфоцитов, заключающийся в их активации и пролиферации, а также в детерминации пути их последующей дифференцировки.

Примированные T– и B–клетки покидают пейерову бляшку и по афферентному лимфатическому протоку попадают в брыжеечный лимфатический узел. Из этого узла они мигрируют в кровь и, как правило, на несколько дней поселяются в селёзенке, где продолжается процесс их дифференцировки. Оттуда T– и B–лимфоциты снова поступают в кровь и затем, благодаря процессам хоминга, поселяются в органах, содержащих слизистые оболочки [162] — в основном в слизистой толстого и тонкого кишечника, частично — в слизистой мочеполового тракта и бронхо-лёгочного аппарата, преимущественно в верхних его отделах. Этот процесс селективной миграции характерен как для T– так и B–клеток, причём в последнем случае для B–клеток, синтезирующих не только IgA, но и иммуноглобулины других классов.

T–клетки селятся в l. propria и в эпителиальном слое кишечника, B–клетки — в l. propria, где они под влиянием цитокинов, продуцируемых CD4 T–клетками, преимущественно дифференцируются в плазмоциты, синтезирующие секреторные IgA.

К настоящему времени описан ряд механизмов хоминга примированных в пейеровых бляшках лимфоцитов, в значительной степени зависящего от экспрессии на взаимодействующих клетках — лимфоцитах и эндотелии особых молекул: адрессинов и интегринов. В противоположность венулам с высоким эпителием всех периферических лимфоидных органов, в иммунной системе ЖКТ эти венулы характеризуются конститутивной экспрессией адрессинов MAdCAM–1, относящихся к надсемейству иммуноглобулинов [296].

Как известно, молекулы интегринов состоят из сочетания 2-х цепей — a и b, в результате чего образуются молекулы с различными адгезивными свойствами. Выявленная особенность лимфоцитов, примированных в кишечнике — повышенная экспрессия интегринов фенотипа a₄b₇ и, вероятно, утрата L–селектина. Это характерно для лимфоцитов, покидающих кишечник с лимфой, для лимфоцитов, локализующихся в брыжеечном лимфатическом узле и для лимфоцитов, мигрирующих в процессе хоминга из лимфатического узла в слизистые.

Доказано, что одним из фенотипических проявлений примирования B–клеток является утрата поверхностного IgD (sIgD^–), для T–лимфоцитов — появление новых дифференцировочных Аг клеток памяти: CD45R0. Лимфоциты обоих фенотипов (sIgD^– и CD45R0⁺) в иммунной системе ЖКТ характеризуются высоким уровнем экспрессии интегринов a₄b₇и отсутствием экспрессии L–селектина. Более того, B–клетки с признаками терминальной дифференцировки — высоким уровнем экспрессии молекул CD38 и наличием внутриклеточного IgA, продолжают экспрессировать повышенные уровни этого интегрина. Для T–лимфоцитов, примированных в пейровых бляшках и мигрировавших в эпителиальный слой и в l. propria, характерно наличие активационных маркёров — CD69, CD25, MHC класса II, молекул Fas, низкого уровня L–селектина и высокого уровня интегрина a₄b₇.

Установлено, что интегрины a₄b₇ играют ведущую роль в возвращении T– и B–клеток в лимфоидную ткань ЖКТ. Они обладают селективной способностью взаимодействовать с экстрамембранным доменом адрессина MAdCAM-I и тем самым обусловливать проникновение в кишечник клетки, примированной в пейровой бляшке. Важность интегринов a₄b₇ в развитии лимфоидной ткани кишечника убедительно показана на нокаут-мышах — отсутствие гена b7 ведёт к практически полному отсутствию лимфоидной ткани кишечника [163].

Определённую роль в процессах миграции и хоминга могут играть и хемокины. Выделены хемокины, которые повышают адгезию лимфоцитов к высокому эндотелию венул. В частности, описан цитокин из группы CC — 6CK/SLC, синтезируемый высоким эндотелием венул как периферических лимфоидных органов, так и пейеровых бляшек. Миграция T–клеток в эти лимфоидные органы резко понижена у мышей, дефектных по гену этого хемокина. Характерной особенностью действия хемокина 6CK/SLC является прекращение роллинга лимфоцитов на эндотелии, прочное прикрепление лимфоцитов к эндотелию и затем их проникновение — экстравазация. В усилении хоминга принимают участие и другие хемокины — MIP3a, MIP3b, SDF–1 и другие, но их усиливающее действие не является специфическим для иммунной системы ЖКТ, а общим для всей периферической иммунной системы.

Особо следует рассмотреть хемокиновый контроль привлечения в слизистую оболочку тонкого кишечника клеток B–ряда, секретирующих IgA. Эти клетки формируются в лимфатических узлах, в частности брыжеечных, и пейеровых бляшках и мигрируют в l. propria различных слизистых, в первую очередь — в слизистую тонкого кишечника. Существует два хемокина, привлекающих эти клетки. Один из них — МЕС (CCL28) — вырабатывается во всех слизистых оболочках и привлекает IgA-продуцирующие клетки, несущие на своей поверхности Рц CCR10 [355]. Другой — ТЕСК (CCL25) — специфичен для слизистой оболочки тонкого кишечника. Этот хемокин распознаётся Рц CCR9, который экспрессируется только частью IgA-пpoдуцентов, мигрирующих исключительно в тонкий кишечник [160]. Таким образом, миграция IgA-секретирующих клеток в слизистую оболочку тонкого кишечника обеспечена более надежно, чем миграция этих клеток в другие слизистые оболочки, что и обеспечивает наибольшую концентрацию IgA–продуцентов в тонком кишечнике. Пока не выяснено, существуют ли качественные различия между клетками, реагирующими на хемотаксические сигналы, создаваемые МЕС и ТЕСК.