Роль цитокинов в функционировании иммунной системы ЖКТ

Ранние исследования проблемы преобладающего синтеза IgA в лимфоидных структурах, ассоциированных со слизистой, показали ведущую роль T–клеток в этих процессах. Так было установлено, что клонированные T–лимфоциты из пейеровых бляшек человека и мыши индуцируют образование sIgA B–клетками, не экспрессирующими этот Рц. Эту индукцию можно воспроизвести с помощью растворимых факторов, синтезируемых T–клетками. Открытие T.R. Mosmann и R.L. Coffman [419] существования Тh1– и Тh2–клеток и различных типов цитокинов, синтезируемых этими клетками, сыграло ключевую роль в выяснении вопроса о преимущественном синтезе IgA в слизистых оболочках ЖКТ.

Продукция IgA B–лимфоцитами обеспечивается переключением генов в клетке с синтеза IgM на IgA. Это переключение происходит в B–клетках уже в пейровой бляшке и, по всей видимости, ответственными за этот процесс являются цитокины, возможно ТФРb, синтезируемый Th2- или Тh3–клетками [591]. Установлено, что ТФРb повышает уровень мРНК для Сa-области IgA вB–клетках, активированных ЛПС. Добавление ТФРb к sIgA^––B–клеткам селезёнки или пейеровых бляшек, стимулированных ЛПС, селективно усиливает продукцию IgA, ИЛ–2 и ИЛ–5 существенно повышают стимулирующий эффект этого цитокина. Усиливающая роль ТФРb в синтезе IgA доказана, но окончательно не установлено, какие именно факторы участвуют в переключении генов вB–клетках, локализованных в пейеровых бляшках [591]. Возможно, это межклеточные взаимодействия CD40–CD40L, а также комплекс цитокинов и биологически активных веществ кишечника типа вазоактивных пептидов, которые, как было показано, стимулируют синтез IgA в sIgA^––B–лимфоцитах [372].

В регуляции синтеза IgA в ЖКТ участвуют и другие цитокины, также синтезируемые Тh2–клетками: ИЛ–4, ИЛ–5 и ИЛ–6. Показано, что ИЛ–5 индуцирует терминальную дифференцировку sIgA⁺–клеток в плазмоциты, интенсивно синтезирующие большие количества IgA. Но этот цитокин не проявляет стимулирующее действие на sIgA–B–клетки. Ещё более мощным индуктором продукцииIgA является ИЛ–6. На всех sIgA⁺–B–клеткax, изолированных из лимфоидной ткани кишечника человека, наблюдается высокий уровень экспрессии Рц для ИЛ–6. Добавление этого цитокина кsIgA⁺–клеткам резко усиливает синтез ими IgA. Следует отметить, что sIgG⁺ и sIgM⁺–B–клетки, выделенные из этой ткани, не содержат на поверхности Рц для ИЛ–6.В повышении синтеза IgAB–лимфоцитами играет роль синергическое взаимодействие ИЛ–6 и ИЛ–5. Предполается, что ИЛ–5 и ИЛ–6 способствуют дифференцировке B–клеток, у которых уже произошла перестройка генов в направлении синтеза IgA, но они не являются индукторами этого переключения [336].

Источником цитокинов, индуцирующих преимущественный синтез IgA, являются T–клетки фенотипа CD3, CD4 как эпителия слизистой, так и l. propria. В отличие от эпителия, среди T–лимфоцитов l. propria превалируют CD4–клетки (табл. 24, 25). С помощью техники гибридизации in situ было установлено, что среди этих клеток преобладают T–лимфоциты, экспрессирующие в основном мРНК для ИЛ–4, ИЛ–5 и ИЛ–6. Следует отметить, что клетки, экспрессирующие мРНК для ИФНg — цитокина, подавляющего продукцию IgA, также выявляются в l. propria, но они преимущественно локализуются в базальном участке рядом с мышечным слоем. Как ранее отмечалось, среди эпителия слизистой преобладают T–клетки фенотипа CD3⁺, CD4^–, CD8⁺, обладающие цитотоксической активностью. Но главной функциональной особенностью внутриэпителиальных лимфоцитов фенотипа CD3⁺, CD4⁺, CD8^– является продукция цитокинов, способствующих дифференцировке sIgG⁺–B–клеток в клетки, синтезирующие секреторный IgA. С помощью метода иммунодота было установлено, что среди внутриэпителиальных лимфоцитов фенотипаCD3⁺, CD4⁺, CD8^– преобладают клетки, содержащие в цитоплазме ИЛ–4 и ИЛ–5. В то же время, было выявлено очень мало клеток, содержащих ИЛ–2 и ИФНg [241, 605]. Таким образом, для T–клеток фенотипа CD3, CD4 l. propria и эпителия слизистой характерен преимущественный синтез цитокинов Th2-пpoфиля.

В целом, можно назвать по крайней мере три причины преимущественного синтеза IgA B–клетками в ЖКТ:

· быстрое переключение генов с синтеза IgM на синтез IgA в активированных B–лимфоцитах пейеровых бляшек, возможно, под влиянием ТФРb

· способность ИЛ–5 и ИЛ–6 направлять дифференцировку B–клеток в сторону преимущественного синтеза IgA;

· преобладание в l. propria кишечника Тh2–лимфоцитов, продуцирующих ИЛ–4 и ИЛ–5, которые необходимы для терминальной дифференцировки B–клеток в продуценты IgA.

Суммарное действие цитокинов, синтезируемых Th2–клетками, преимущественная локализация этих клеток в l. propria кишечника и, частично в эпителии слизистой, а также селективный хоминг в l. propria лимфоцитов, коммитированных в пейровых бляшках к синтезу IgA, и является и главной причиной преимущественного синтеза в кишечника IgA.

Эти положения о дифференцировке продуцентов IgA в известной степени относятся и к B₁–лимфоцитам, локализованным в перитонеальной полости и синтезирующим низкоавидные IgM. Экспериментально установлено, что при переносе эти клетки могут мигрировать только в перитонеальную полость и только в l. propria кишечника, но не в пейеровы бляшки (рис. 44). В кишечнике под влиянием цитокинов Тh2–клеток (ТФРb, ИЛ–4, ИЛ–5) B₁–лимфоциты могут дифференцироваться в лимфоциты, синтезирующие высокоаффинные IgA, также принимающие участие в защите слизистой от инфекционных и аллергических агентов. Существует предположение, что указанные цитокины вызывают переключение генов только в активированных B₁–клетках. Иначе говоря, при проникновении в кишечник инфекционных агентов эти клетки активируются и сразу начинают продуцировать низкоаффинные IgM–АТ, составляющие первую линию обороны от инфекции, и только на эти активированные B₁–клетки действуют цитокины Тh2–клеток, вызывая переключение их генов. Вероятно, ИЛ–6 не принимает существенного участия в дифференцировке B₁–клеток, так как у мышей, дефектных по этому гену, в l. propria преобладают IgA–продуценты, экспрессирующие молекулы CD5.

Рис. 44. Роль цитокинов в дифференцировке slgA–клеток. slgA — секреторный иммуноглобулин класса IgA; slgM — секреторный иммуноглобулин класса IgM; ТФР — трансформирующий фактор роста.

Представленные данные показывают, что B–лимфоциты в l. propria происходят из двух различных источников: пейеровых бляшек и перитонеальной полости, а цитокины, продуцируемые в этом участке кишечника, являются ответственными за их преимущественную дифференцировку в продуценты IgA.