Антигенпредставляющие клетки ЦНС

Мозг сравнительно беден АПК [188, 609]. Однако при соответствующих условиях такие клетки, интенсивно экспрессирующие молекулы MHC, могут появляться в ЦНС в значительных количествах. АПК в ЦНС могут быть как экзогенного, так и эндогенного происхождения. К первым относятся дендритные клетки, ко вторым — олигодендроциты, клетки микроглии и астроглии, а также клетки эндотелия сосудов [128, 438, 522, 590].

Дендритные клетки, играя ведущую роль в представлении Аг лимфоцитам, делятся на три подтипа: миелоидные, лимфоидные дендритные клетки и КЛ, отличаются по экспрессии ряда поверхностных маркёров. Для всех подтипов этих клеток характерен высокий уровень экспрессии молекул MHC класса I, MHC класса II и костимулирующих молекул. Считалось, что в паренхиме мозга дендритные клетки отсутствуют, сравнительно недавно было показано их наличие в малых количествах в оболочках мозга и в сосудистом сплетении. При нарушении гемато-энцефалического барьера миелоидные дендритные клетки фенотипа CD4, CD11c, CD123^dim из периферической крови попадают в мозг, а также в спинномозговую жидкость. В мозгу они локализуются в периваскулярных скоплениях клеток паренхимы (муфтах), часто составляя до 10–20% всех клеток экспрессирующих MHC класса II [609], и находятся в тесном контакте с лимфоцитами. Как правило, большое количество дендритных клеток в мозгу наблюдается при развитии в нём хронического воспалительного процесса, протекающего по типу ГЗТ. Вероятно, это связано с тем, что дендритные клетки являются мощными продуцентами ИЛ–12 — ключевого цитокина в индукции Тh1, играющих ведущую роль в развитии ГЗТ. Принципы проникновения в мозг дендритных клеток и лимфоцитов, по всей видимости, идентичны.

Клетки астроглии происходят из нейроэктодермы и имеют общие черты в развитии с клетками олигодендроглии. Маркёром этих клеток является глиальный фибриллярный кислый белок —GFAP. Экспрессия этого белка резко увеличивается при активации астроглии, характерной для поражений ЦНС воспалительной, ишемической или травматической природы [438].

Клетки астроглии — астроциты — находятся в тесном контакте с клетками эндотелия, являются частью гематоэнцефалического барьера, обладают способностью реагировать на ряд стимулирующих воздействий, но более медленно по сравнению с микроглией. Астроциты обладают способностью представлять Аг, секретируют in vitro цитокины, а также ряд биологически активных молекул, обладающих нейротропными свойствами. К ним относятся фактор роста нервов (NGF), фактор роста фибробластов (FGF), глиальный фактор роста (GDGF), инсулиноподобный фактор роста–1 (IGF1), цилиарный нейротропный фактор (CNTF) и др. Эти молекулы стабилизируют и поддерживают гомеостаз внутри мозга, участвуют в процессах заживления мозговой ткани, удаляют клеточный детрит из поражённых участков, контролируют образование нейротоксинов и регулируют внутриклеточные сигналы, осуществляемые кальцием. Астроциты проявляют также способность понижать функциональную активность T–клеток и тем самым уменьшать цитотоксический эффект этих клеток в участках воспаления мозговой ткани [128, 593]. Можно сказать, что среди эндогенных компонентов иммунной системы ЦНС астроциты играют ведущую роль в восстановлении нервной ткани при развитии заболевания или при действии на нее каких–либо повреждающих факторов.

Клетки астроглии могут выступать и в качестве предшественников эндогенных дендритоподобных клеток. Так, было показано, что при культивировании in vitro монослоя клеток астроглии мозга мышей в присутствии ГМ–КСФ появлялись дендритоподобные элементы, экспрессирующие маркёр CD11c, характерный маркёр мышиных дендритных клеток 33D1 и дополнительные маркёрыF4/80 и CD11b. Эти клетки обладали выраженной активностью АПК, которая поддерживалась in vitro М-КСФ, продуцируемым культурой астроцитов [232]. Таким образом, предшественники АПК могут появляться в мозгу из астроцитов, причём сами астроциты являются источником цитокинов, необходимых для такой трансформации.

Клетки микроглии принадлежат к линии мононуклеарных фагоцитов костномозгового происхождения. Для покоящейся микроглии характерна ветвистая форма (рис. 45), но при активации они принимают биполярную амебоидную форму [545]. По локализации клетки микроглии можно подразделить на периваскулярные и паренхиматозные. В отличие от периваскулярной, паренхиматозная микроглия имеет более продолжительный период жизни и она не заменяется моноцитами периферической крови [275].

Рис. 45. Хемотаксис клеток в ЦНС. HLA–DR — Аг класса II главного комплекса гистосовместимости.

С помощью иммуногистохимических методов показано, что клетки микроглии экспрессирует большинство поверхностных маркёров, характерных для моноцитов и макрофагов [204, 522]. В частности, они экспрессируют небольшие количества молекул MHC классов I и II даже в покоящемся состоянии. Полагают, что среди эндогенных компонентов мозговой ткани микроглиальные клетки играют ведущую роль в представлении Аг T– и B–лимфоцитам. Эти клетки экспрессируют Рц для комплемента и синтезируют ряд провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. При активации микроглиальные клетки, как и все фагоциты, проявляют функцию респираторного «взрыва», характеризующегося синтезом активных форм кислорода и азота [339].

В отличие от астроцитов, клетки микроглии характеризуются быстрой активацией при действии даже слабых раздражающих воздействий. Поэтому эти клетки играют важную роль в защите паренхимы мозга от инфекционных агентов, от развития опухолей и нейродегенерации, ишемии, травмы и воспаления. Как и другие клетки фагоцитарного ряда, клетки микроглии выполняют в ЦНС функции «мусорщиков и восстановителей» повреждённой мозговой ткани [340].

Следует отметить, что такие иммунологически инертные клетки, как нейроны при активации иммунной системы (ротационный стресс, внутривенное введение Аг, в частности, столбнячного анатоксина) существенно усиливают экспрессию генов c–fos и ИЛ–2 [19], а при активации ИФНg и TNFa могут экспрессировать на поверхности молекулы MHC класса I и, следовательно, быть лизированы цитотоксическими лимфоцитами [427]. Нейроны могут проявлять и некоторые другие свойства, имеющие значение в функционировании иммунной системы ЦНС. В частности, при совместном культивировании с астроцитами нейроны подавляют экспрессию молекул MHC класса II на поверхности последних, тогда как экспрессия этих молекул на поверхности микроглиальных клеток остаётся не изменённой [559]. По-видимому, подавление экпрессии молекул MHC класса II нейронами ведёт к понижению способности астроцитов активировать T–лимфоциты.

Как отмечалось выше, эндогенные кандидаты в ЦНС на представление Аг в норме экспрессируют небольшие количества молекул MHC. Для повышенной их экспрессии и эффективного представления Аг необходимым условием является активация этих клеток, которая осуществляется в основном с помощью провоспалительных цитокинов, синтезируемых практически всеми клетками, участвующими в иммунном ответе. Первыми при активации экспрессируют молекулы MHC клетки эндотелия сосудов, которые обладают способностью представлять Аг. Вторым клеточным типом в ЦНС, экспрессирующим повышенные количества молекул MHC при активации, являются клетки микроглии и астроглии, расположенные в периваскулярной области. Как правило, это наблюдается в местах травматических повреждений, в очагах воспаления или дегенерации нейронов, то есть в местах активации, где начинают интенсивно продуцироваться цитокины [395]. В опытах in vitro показано, что наиболее активным индуктором экспрессии молекул MHC на клетках микроглии является ИФНg [131].

Как известно, для эффективного представления Аг помимо экспрессии молекул MHC необходимо появление на поверхности АПК костимулирующих Аг CD80, (B7–1), CD86 (B7–2), CD40, соответственно реагирующих с молекулами CD28, CD152, CD154 T–клеток и усиливающих взаимодействие АПК с T–лимфоцитами.

Главным показателем антигенпредставляющей функции является способность изучаемых клеток после контакта со специфическим Аг стимулировать пролиферацию T–лимфоцитов. Показано, что покоящиеся клетки микроглии неспособны активировать размножение коммитированных ОБМ T–лимфоцитов фенотипа CD4. Они становятся профессиональными АПК только после ряда последовательных стадий их активации, включающих обработку ИФНg и ГМ–КСФ и серии межклеточных взаимодействий — CD80+CD28 и CD40+CD154. После такой активации клетки могут представлять ОБМ как примированным, так и непримированным T–лимфоцитам. Среди активирующих факторов ГМ–КСФ играет ведущую роль в индукции на клетках микроглии костимулирующих молекул, особенно CD80. Обработка микроглиальных клеток моноклональными АТ к этому Аг препятствует их взаимодействию с молекулами CD28 T–лимфоцитов и резко снижает их антигенпредставляющие свойства [595]. В индукции экспрессии молекул CD40 главная роль также принадлежит ИФНg. Межклеточное взаимодействие, опосредуемое взаимодействием молекул CD80+CD28 и CD40+CD154, резко усиливает экспрессию молекул MHC на поверхностной мембране микроглиальных клеток (рис. 45). Молекулы CD80 и CD86 играют большую роль в регуляции иммунного ответа, так как преимущественная экспрессия первых на микроглии и макрофагах способствует продукции цитокинов Тh1-профиля, а экспрессия продукции вторых — цитокинов Тh2-профиля [419]. Следовательно, в зависимости от профиля действующих цитокинов и клеточного окружения микроглия может быть активным участником воспалительного и иммунного процесса внутри ЦНС и служить одним из главных источников АПК [188]. Астроглия, также как и микроглия, может экспрессировать молекулы MHC. При культивировании in vitro клеток астроглии, полученных из человеческого мозга, была обнаружена сравнительно большая по сравнению с культурой, полученной от мышей, популяция клеток, экспрессирующих эти молекулы. Однако есть данные, что клетки астроглии не экспрессируют костимулирующих молекул CD80 и CD86. Поэтому в паренхиме мозга микроглия играет ведущую, по сравнению с астроглией, роль в качестве АПК. Более того, в силу неполноценности антигенпредставляющих способностей активированные клетки астроглии могут подавлять развитие иммунного ответа [590]. Это, вероятно, связано с тем, что CD4 T–клетки, встретившие некомпетентные АПК, переходят в состояние анергии или подвергаются апоптозу (рис. 46). Можно предположить, что микроглия способствует, а астроглия ингибирует развитие иммунного ответа в нервной ткани [383]. Таким образом, динамическое состояние микроокружения из глиальных клеток является важнейшей переменной, определяющей возможность и состояние иммунного ответа в ЦНС.

Рис. 46. Механизмы иммунного повреждения нейронов. TNFR — Рц для TNF.