Действие клеточных факторов иммунной системы на нервные клетки

Основное действие на клетки нервной системы оказывают антигенспецифические T–лимфоциты фенотипов CD4 и CD8.

T–лимфоциты фенотипа CD8 — ЦТЛ, играющие важную роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете. Они разрушают мишени двумя путями. Первый связан с продукцией цитолитических белков — перфорина и грамзина, второй — с Fas–FasL–взаимодействием, ведущим к апоптозу клеток–мишеней.

Данные последних лет показали, что нейроны и клетки олигодендроглии могут экспрессировать молекулы MHC класса I [358], а T–лимфоциты фенотипа CD8 оказывают in vitro на эти клетки MHC–I–рестриктированное цитотоксическое действие (рис. 46). Этот эффект обусловлен Са–зависимым освобождением молекул перфорина, образующего поры в клеточной мембране нервных клеток, и грамзина, вызывающего фрагментацию молекулы ДНК. Поскольку перфорин, экстрагированный из ЦТЛ, вызывает полный лизис нейронов, можно заключить, что с помощью этих клеток удаляются патологически изменённые нейроны. Это, вероятно, главный путь элиминации «больных» нейронов, так как они практически не экспрессируют Fas–Рц и поэтому резистентны к Fas–опосредованному киллингу.

К настоящему времени установлено, что антигенспецифические Tab–лимфоциты фенотипа CD4, распознающие Аг в комплексе с молекулами HLA класса II, также как и T–клетки фенотипа CD8, принимают активное участие в разрушении нервных клеток и в процессах демиелинизации. Однако нейроны и клетки олигодендроглии не экспрессируют молекул MHC класса II. Возникает вопрос, с помощью каких механизмов эти лимфоциты взаимодействуют с клетками–мишенями. Этот вопрос открыт, решение задачи представляется важным, так как возможно позволит выявить новые механизмы взаимодействия CD4-T–лимфоцитов с их клетками–мишенями. Не исключено, что данный эффект связан с существованием T–лимфоцитов, оказывающих на клетки–мишени MHC–нерестриктированное цитотоксическое действие. Показано, что индуцированные Аг или митогеном CD4–лимфоциты и T–клетки фенотипа CD8, активированные дополнительно in vitro ИЛ–2 [434], приобретают свойства «неразборчивых» киллеров, причём их взаимодействие с мишенями не опосредуется с помощью растворимых медиаторов [178].

При использовании в качестве мишеней клеток олигодендроглии было выявлено, что CD4-T–лимфоциты вызывают их лизис при прямом контактном взаимодействии, а нарушение проницаемости мембраны клеток–мишеней предшествует развитию явлений апоптоза. Возможно, что гибель клеток олигодендроглии под влиянием CD4-T–клеток происходит с помощью Са-независимого механизма цитотоксичности, опосредованного связыванием поверхностных лиганд этих лимфоцитов с Fas–молекулами на клетках–мишенях с последующим их апоптозом. В норме клетки ЦНС не экспрессируют Fas–молекул, но этот процесс может происходить при культивировании клеток олигодендроглии in vitro и при некоторых патологических состояниях.

Апоптоз этих клеток может также происходить под влиянием TNFa, синтезируемого активированными макрофагами, глиальными клетками и T–лимфоцитами фенотипа CD4.

Цитотоксическое действие на нервную ткань могут оказывать и глиальные клетки. Микроглиальные клетки являются типичными фагоцитами, способными поглощать бактерии и клеточный детрит, но не живые клетки. Характерной чертой этих клеток, как фагоцитов, является экспрессия Fc–Рц для IgG. При повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера в ЦНС могут проникать специфические АТ. Fab–фрагмент этих АТ взаимодействует с детерминантами Аг на поверхности нервных клеток, a Fc–фрагмент — с Fc–Рц микроглии. Следствие этой реакции — развитие опосредованной АТ клеточной цитотоксичности, ведущей к гибели клеток–мишеней [594]. Кроме того, при взаимодействии микроглии с опсонизированными частицами происходит их активация и выделение некоторых провоспалительных цитокинов (например, TNF), играющих важную роль в изменении функциональной активности нервных клеток. Как уже отмечалось, клетки микроглии не фагоцитируют целые клетки, но элиминация апоптотированных клеток является исключительно функцией фагоцитарных клеток.

Недавно была показана способность глиальных клеток синтезировать цитолитические молекулы. В норме экспрессия мРНК для этих молекул практически отсутствует. Но при стимуляции ИФНgпроисходит постепенное дозозависимое повышение экспрессии мРНК для перфорина в клетках микроглии, астроцитах и олигодендроцитах [463]. Следовательно, возможно существование в ЦНС цитотоксичности, опосредуемой глиальными клетками, и при активации эти клетки принимают участие в элиминации как повреждённых нейронов и олигодендроцитов, так и клеток, инфильтрирующих участки воспалённой нервной ткани [271]. Цитотоксичность микроглии, как и астроцитов может быть также связана с продукцией ими окиси азота при активации этих клеток ИЛ–1b, ИФНg и TNFa.