Ограничение иммунных процессов в ЦНС

Развитие иммунного ответа в ЦНС инициируется клетками эндогенного происхождения — микроглией, астроцитами, клетками эндотелия и клетками экзогенного происхождения — дендридными клетками, макрофагами, T– и B–лимфоцитами. Каждый из этих участников вносит свой вклад в развитие этого ответа, но главным инициатором и элонгатором этого процесса являются T–клетки. Поэтому для ограничения иммунного процесса в ЦНС и развивающегося аутоиммунного воспаления прежде всего необходима элиминация из этой системы T–лимфоцитов, коммитированных к Аг мозга.

Одним из путей элиминации T–клеток из воспалительных очагов в ЦНС является апоптоз. Обнаружено, что спонтанное выздоровление от ЭАЭ связано с гибелью T–клеток в результате апоптоза [464], индуцируемого различными цитокинами, в частности ТФРb, важнейшим медиатором нейро-иммунных взаимодействий. Другим индуктором апоптоза этих клеток, по-видимому является TNFa, продуцируемый, как и ТФРb, активированными клетками микроглии.

Роль микроглии в регуляции иммунного ответа в ЦНС противоречива: она участвует и в индукции, и в его терминации. Микроглия мозга человека обеспечивает выраженную стимуляцию пролиферативной активности CD4-T–клеток [597] и в то же время подавляет продукцию их основных провоспалительных цитокинов — ИФНg и TNFa [233]. Вероятно, в зависимости от функционального состояния на разных этапах развития иммунного ответа микроглиальные клетки могут оказывать различное действие на T–лимфоциты.

Важная роль в ограничении воспаления и иммунного ответа в ЦНС принадлежит ингибиторным или противовоспалительным цитокинам и простагландинам, продуцируемым клетками микроглии. Помимо индукции апоптоза ТФРb, ИЛ–10 и ПГЕ₂ резко подавляют экспрессию молекул MHC на АПК и тем самым способствуют завершению иммунного ответа. Угнетая экспрессию молекул адгезии на лейкоцитах и на клетках эндотелия, они препятствуют пополнению очага воспаления в ЦНС клетками иммунной системы. Необходимо отметить, что ТФРb подавляет также функциональную активность макрофагов, снижая их способность синтезировать провоспалительные цитокины (TNFa), активные формы азота и кислорода, оказывающие деструктивное действие на нервную ткань.

Существенную роль в ограничении иммунного ответа в ЦНС играют клетки астроглии. Надосадочная жидкость активированных астроцитов является мощным ингибитором пролиферации специфических к ОБМ T–лимфоцитов и синтеза IgG специфическими к ОБМ B–клетками. Астроциты подавляют также экспрессию молекул ICAM-I и MHC класса II, играющих важную роль в формировании воспаления и аутоиммунных процессов. Другой важной функциональной особенностью астроцитов является пониженная способность экспрессировать костимулирующие молекулы, что, как отмечалось ранее, может вести к апоптозу и анергии T–лимфоцитов. В то же время для астроцитов, также как и для клеток микроглии, характерна двоякая роль в развитии воспаления и иммунных процессов в ЦНС: они являются и терминаторами и их активаторами, что также зависит от их исходного функционального состояния. В совокупности все эти факторы ведут к ограничению и угнетению иммунного ответа в ЦНС и, как следствие этого, к исчезновению патологических симптомов и выздоровлению.

В заключение необходимо подчеркнуть, что, как показано выше, ЦНС располагает комплексом мощных средств, препятствующих формированию в этой системе иммунного ответа, всегда ведущего к развитию заболевания — труднопреодолимым гемато-энцефалическим барьером, рядом факторов, угнетающих развитие в мозгу иммунного ответа и комплексом средств для ограничения и подавления иммунного ответа в случае его инициации. Более того, в мозгу отсутствуют главные инициаторы иммунного ответа — T–лимфоциты. В то же время, в процессе эволюции даже такой иммунологически привилегированный орган, как мозг, полностью не оставлен без «внимания» иммунной системы.

Самый древний механизм защиты организма от чужеродного — фагоцитоз, представлен клетками глиальной системы. Однако удаление проникших в ЦНС микробов далеко не единственная функция клеток этой системы. Глия продуцирует ряд биологически активных веществ, необходимых для функционирования нервных клеток. В то же время, глиальные клетки являются потенциальными АПК, необходимыми для инициации иммунного ответа. Кроме того, мозг имеет элементы лимфатического дренирования и некоторую возможность для проникновения в него активированных T–клеток, вероятно, для иммунологического надзора.

Этот дуализм оказался опасным для организма человека, так как в конечном итоге исходно содержит элементы, имеющие возможности развивать в ЦНС иммунный процесс. Белки мозга являются чужеродными для собственного организма. Поэтому при нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера и при активации T–клеток создаются условия для проникновения этих клеток в мозг, распознавания ими аутоантигенов и развития иммунного процесса. Поэтому несмотря на наличие мощных, на первый взгляд, препятствий для развития иммунного ответа в ЦНС, человек болеет рядом аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, различными демиелинизирующими состояниями как центральной, так периферической нервной системы. Провоспалительным цитокинам принадлежит ведущая роль в инициации и элонгации этих процессов, а противовоспалительным цитокинам — их терминации.

Дальнейшая разработка проблемы функционирования иммунной системы мозга, понимание молекулярных механизмов действия цитокинов и хемокинов на клетки–мишени, их конкурентных и симбиотических взаимоотношений между собой и между нервными клетками важны не только для выявления фундаментальных закономерностей физиологических основ функционирования иммунной системы, но и для прикладных целей. Имеются в виду изучение развития воспаления и аутоиммунных процессов в ЦНС, создание современных подходов к лечению и профилактике развивающихся в ней патологических процессов. К числу практически «открытых» проблем физиологии иммунной системы мозга, по-видимому, можно отнести и проблему происхождения и функций элементов иммунной системы спинномозговой жидкости (СМЖ). По имеющимся данным в СМЖ выявляются T– и B–лимфоциты, иммуноглобулины, характерные для мозговой ткани белки, например ОБМ, и другие элементы [25, 26, 94]. По представлениям ряда авторов иммуноциты СМЖ имеют гематогенное происхождение [94], по мнению другию — иммунокомпетентные клетки СМЖ представляют собой изолированную самоподдерживающуюся систему, осуществляющую функции иммунологического надзора и обеспечивающую иммунологически охраняемое функционирование мозга [25]. Однако вне зависимости от решения этой проблемы является очевидным тесное физиологически значимое взаимодействие иммунной и нервной систем, реализация которого оказывает существенное влияние как на нервную, так и на иммунную системы [23].

· Глава 7
Возбуждение и торможение иммунной системы