Регуляция иммунных процессов в ЦНС

Главными регуляторами иммунных процессов, развивающихся в любом органе или в любой ткани организма человека и млекопитающих, являются цитокины. Их действие может носить отрицательный и положительный характер; они могут быть инициаторами воспаления и патологического процесса типа демиелинизации, например при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) или при рассеянном склерозе; они также могут быть и активными участниками терминации этих патологических процессов.

Основные эндогенные продуценты цитокинов и хемокинов в ЦНС, влияющих на развитие иммунного ответа в этой системе — глиальные клетки. Опыты in vitro с культурой микроглии показали, что эти клетки продуцируют большой набор цитокинов, регулирующих функциональную активность T–клеток (паракринная регуляция) и самих глиальных клеток (аутокринная регуляция).

К провоспалительным цитокинам, синтезируемым микроглией при активации ЛПС, относится ИЛ–1, являющийся костимулирующим фактором для T–клеток, TNFa и ИЛ–6, усиливающий продукцию иммуноглобулинов активированными B–лимфоцитами и стимулирующий пролиферацию T–клеток [132]. Активированная микроглия продуцирует ИЛ–12, играющий важную роль в синтезе цитокинов Тh1-профиля — ИФНg, TNFa и ИЛ–2 [132]. Как отмечалось выше, образование Тh1 является характерной чертой клеточного иммунного ответа, играющего главную роль в воспалительной реакции при развитии ЭАЭ [430]. Введение АТ к ИЛ–12 полностью предотвращает развитие этого заболевания [361].

К противовоспалительным (или ингибирующим) цитокинам, синтезируемым микроглией, относятся ИЛ–10 и ТФРb а также простагландин Е2 [598]. ИЛ–10 подавляет экспрессию молекул MHC и антигенпредставляющие функции микроглии [502]. ТФРb является мощным ингибитором пролиферации T–клеток. Выздоровление животных от ЭАЭ связано с повышенной продукцией этого цитокина. Систематическое введение животным ИЛ–10 и ТФРb препятствует развитию ЭАЭ, индуцируемого введением ОБМ. ТФРb подавляет пролиферацию глиальных клеток и понижает экспрессию молекул адгезии ICAM–1, которые играют важную роль в развитии воспалительного процесса. Оказалось, что экспрессия молекул ICAM–1 высоко чувствительна к ингибирующему эффекту ТФРb что делает этот цитокин перспективным в лечении воспалительных процессов в ЦНС. Однако этот эффект ТФРb отменяется при введении в культуру глиальных клеток ИФНg. Конкурентные взаимоотношения между ИФНg и ТФРb проявляются в том, что действие ИФНg может быть отменено при добавлении к культуре глиальных клеток высоких доз ТФРb.

При анализе взаимодействия различных цитокинов было установлено, что клетки микроглии продуцируют большие количества супрессивных (ТФРb и ИЛ–10), чем провоспалительных (ИЛ–1b, ИЛ–6, ИЛ–12, ИФНg, TNFa) цитокинов. Преимущественный синтез цитокинов, подавляющих развитие иммунного ответа и воспаления, создаёт в ЦНС здоровое физиологическое микроокружение, имеющее исключительно важное значение для нормального функционирования этой системы [596] и, вероятно, является одной из ведущих причин, ограничивающих развитие иммунного ответа в ЦНС. Развитие воспалительного процесса или его подавление зависит от соотношения синтеза провоспалительных и ингибирующих цитокинов, а это в свою очередь зависит от функционального состояния микроглии, степени её активации, экспрессии Рц для цитокинов и ряда факторов, которые ещё предстоит раскрыть.

Вопрос о способности астроглии продуцировать регуляторные цитокины остаётся открытым. При использовании гибридизации in situ для идентификации мРНК для ИЛ–6 в астроглии плода и взрослого человека было обнаружено, что транскрипты мРНК обнаруживаются в небольшом количестве только во втором случае после стимуляции ЛПС или ИФНg. В микроглии плода было выявлено большое количество таких транскриптов [348]. Вероятно в ЦНС человека микроглия является главным источником цитокинов. Суммарные данные о влиянии цитокинов на функциональную активность клеток микроглии и астроглии представлены в таблице 26.

Цитокины, синтезируемые в нервной ткани глиальными клетками, участвуют не только в регуляции иммунных процессов, но и влияют на функции мозга. Они могут регулировать нейроэндокринную активность, сон, температуру тела, поведение человека и др. ИЛ–1 и ИЛ–6 могут индуцировать пролиферацию астроглии и повышать образование b–амилоида [211, 362]. ТФРb может способствовать формированию новых сосудов.